脑梗死患者CYP2C19基因不同代谢类型与颈动脉IMT及PSV的关联研究

曹雪玲 李炜 余璐璐 李雪 何玲 刘丽萍

(重庆医科大学附属第一医院超声科，重庆 400016)

脑梗死是一种受遗传、环境等各种因素所致高发病率、高致死率、高致残率的常见疾病之一。经研究[1]表明，动脉粥样硬化将导致血管管腔狭窄、血栓形成，在脑梗死发生发展中起着至关重要的作用。氯吡格雷目前是一种常见的应用于临床抗血小板的药物，由于其出血风险较阿司匹林相对较少，可以替代阿司匹林或者与其联用作为预防心脑血管疾病的重要药物，临床表明它可以有效的降低动脉粥样硬化将导致血管管腔狭窄、血栓形成的过程，从而降低缺血事件的发生。但相关研究[2]发现细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用密切相关，目前机制尚未完全明确。CYP2C19*1为野生基因型，CYP2C19*2、*3、*17为最常见的突变等位基因。其中CYP2C19*2、*3为功能降低或缺失的等位基因，CYP2C19*17为功能增强基因。目前主要采用美芬妥因、奥美拉唑作为探针药物，根据CYP2C19对底物代谢能力不同，分为超快代谢型，快代谢型，中代谢型，慢代谢型。根据基因检测提示：CYP2C19*17/CYP2C19*1/*17为超快代谢型,CYP2C19*1/*1为快代谢型，CYP2C19*2/*17，CYP2C19*3/*17，CYP2C19*1/*2，CYP2C19*1/*3为中代谢型，CYP2C19*2/*2,CYP2C19*2/*3，CYP2C19*3/*3为慢代谢型[3]。有相关研究[4]表明，中代谢及慢代谢型患者比超快代谢、快代谢型患者急性脑梗死复发风险增加。也有研究[5]表明颈动脉内中膜厚度(IMT)增厚是脑梗死重要的高危因素，因此可以用超声测量颈动脉IMT作为评估动脉粥样硬化严重程度的测量手段。而目前关于脑梗死患者CYP2C19基因代谢类型与颈动脉IMT及收缩期峰值流速(PSV)关联研究甚少。此次研究通过彩色多普勒超声诊断仪检测脑梗死患者不同CYP2C19基因代谢类型其颈动脉内中膜厚度及收缩期峰值流速，以探讨代谢类型与颈动脉IMT及PSV相关性，并为临床预防、治疗脑梗死及减少脑梗死复发提供一定参考性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年9月神经内科住院的患者334例。入选标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]中急性脑梗死患者；年龄18～85周岁；入院7 d内同时进行了颈动脉彩色多普勒超声测量颈动脉IMT、PSV及CYP2C19基因代谢类型检测；临床资料完整无误；患者或家属知情同意并且签订知情同意书。排除标准：存在超声检查禁忌症；颈动脉瘤、大动脉炎等颈动脉疾病者或已安装颈动脉支架患者；心肝肾等重要脏器异常者；存在恶性肿瘤；存在精神异常或有家族精神病史；患者或家属拒绝配合此次研究；病例资料不全者。

1.2方法 (1)CYP2C19基因监测：取患者血液样本后制备DNA，利用聚合酶链反应进行扩增后行杂交显色处理。之后在生物芯片识读仪中进行读取，并在 BaiO 基因芯片图像处理软件上完成相关数据的整理与分析，最后将检测的基因进行导出[7]。对导出的334例患者的基因型分为超快代谢组(A组89例)、快代谢组(B组90例)、中代谢组(C组82例)、慢代谢组(D组 73例)。(2)颈动脉超声检测：使用美国GE公司Vivid-E9超声诊断仪检查，探头选用线阵高频探头，频率设置为7～8 MHz。指导患者取仰卧位，将软垫置于颈后，充分暴露颈部，检查一侧颈动脉时，头稍偏向对侧，颈部放松，平静呼吸。探头与血管壁平行，声束垂直于管壁；采用纵切及横切联合扫查；使用纵切在颈总动脉远段(分叉水平下方1～1.5 cm的范围)，颈总动脉分叉处，颈内动脉颅外段(分叉水平上方1～1.5 cm的范围)且避开动脉粥样硬化斑块，测量远场动脉壁内膜上缘至外膜上缘的垂直距离。重复测定3次，取最厚处的平均值为受检者双侧IMT值。(3)颈动脉收缩期峰值流速检测：用2 mm大小的取样容积置于距颈总动脉分叉处约10 mm颈内动脉管腔中央，使血流束与声速间夹角<60°，多普勒血流频谱仪自动显示收缩期峰值流速(PSV)。该检查由超声诊断科经验丰富医师进行操作并作出诊断结果[8]。

1.3观察指标 记录四组患者年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史、高血压等病史一般资料；比较四组患者颈动脉超声结果，诊断结果包括：双侧颈动脉IMT及PSV。

2 结 果

2.1一般资料 四组患者年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史、高血压病史差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组患者一般临床资料

2.2左右颈动脉IMT 四组颈动脉IMT存在明显差异，单因素方差分析差异具有统计学意义(P1=0.030；P2=0.041)，初步认为患者CYP2C19基因代谢型越慢则患者左右颈动脉IMT就越厚；多重比较分析结果显示A组与B、C、D组都存在差异[P1(A-B)=0.017，P1(A-C)=0.014，P1(A-D)=0.006)；P2(A-B)=0.018，P2(A-C)=0.031，P2(A-D)=0.001]。见表2。

表2 四组患者左右颈动脉IMT比较

2.3左右颈动脉PSV 四组左右侧颈动脉PSV因素方差分析具有统计学差异(P1=0.041；P2=0.037)，分析结果证明患者CYP2C19基因代谢型越慢则患者左右颈动脉PSV就越快；患者CYP2C19基因代谢型越快则患者左右颈动脉PSV就越慢。同样多重比较分析结果显示A组与B、C、D组都存在差异[P1(A-B)=0.002，P1(A-C)=0.045，P1(A-D)=0.016；P2(A-B)=0.005，P2(A-C)=0.011，P2(A-D)=0.017]。

表3 四组患者左右颈动脉PSV比较

3 讨 论

脑梗死是临床上常见的心血管疾病，大部分为缺血性梗死。而目前相关研究[9]发现，颈动脉粥样硬化是导致该病发生的主要因素之一。颈动脉内IMT和狭窄程度可较好反映颈动脉粥样硬化情况，而颈动脉PSV可以较好反映颈动脉狭窄程度。颈动脉超声检查是目前临床应用广泛的无创检查方式。颈动脉超声具有分辨率高，操作简便，价格便宜等各种优点，探查颈动脉图像直观，不受外界影响，利于清晰观察颈动脉血流，直观动态了解颈动脉情况[10]。超声不仅可以测量颈动脉IMT，并可以进一步观察是否有斑块形成，斑块大小数量类型进行观察，进而方便针对性治疗，减少脑梗死发病率及复发率。有研究[11]显示，颈动脉IMT每增加0.1 mm，脑梗死的发生危险便会增加1.8倍。氯吡格雷是一种广泛用于脑梗死患者的抗血小板药物，可以有效预防动脉粥样硬化患者缺血性事件发生，然而CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用密切相关，因此CYP2C19是否也与左右颈动脉PSV及IMT有着联系，目前国内外研究甚少。因此本次研究我们通过对334位患者的CYP2C19基因以及左右颈动脉超声进行检测，发现不同的基因类型，超快代谢组(A组)、快代谢组(B组)、中代谢组(C组)、慢代谢组(D组 )与颈动脉PSV及IMT有统计学差异，即颈动脉IMT(左侧P1=0.030；右侧P2=0.041)、PSV(左侧P1=0.041；右侧P2=0.037)。本次研究表明CYP2C19基因代谢型越慢则患者颈动脉IMT就越厚；CYP2C19基因代谢型越慢则患者颈动脉PSV就越快。推测可能是因为CYP2C19基因代谢型影响着患者颈动脉IMT的增厚情况，同时基因代谢型的不同跟氯吡格雷的抗血小板的效果也有差异。

综上所述，可以初步证明CYP2C19基因越快那么患者使用氯吡格雷的抗血小板效果越佳，患者颈动脉IMT越薄，PSV也越慢，其发生的机制有待于我们下一步深入研究。此次研究提示我们脑梗死患者检测CYP2C19基因代谢类型的必要性，既可以了解患者是否可以得到更好的氯吡格雷抗血小板治疗，同时也可以预测患者颈动脉内中膜厚度以及流速的情况。对于今后脑梗死患者治疗以及检查提供了一些帮助，同时我们期望在以后研究可以更加深入的对CYP2C19基因代谢类型与颈动脉IMT及PSV的相关机制进行讨论。虽然我们初步发现CYP2C19基因代谢类型与颈动脉IMT及PSV有一定的关系，它们之间更多的联系有待大样本、多中心和及其他深入研究进一步证实。