疫苗中的“隐形守护者”

蒋争凡 伊梦然 王晨光

佐剂的前世今生

疫苗的发明源于中国北宋时期开展种痘术预防天花的伟大实践。17世纪，该技术传入欧洲以后极大地启蒙了现代免疫学的发展。在历经牛痘术改良、减毒微生物筛选培养、抗原灭活技术等多种重大技术革新后，19世纪末至20世纪初堪称疫苗发展的第一个黄金时代。但是，当时的疫苗需要消耗很多的病原微生物作为抗原，成本非常高;而且疫苗有效率也不够稳定。这些问题直到一个意外的实验促成佐剂的发明才得到改变。

1925年，法国兽医加斯顿· 拉蒙制备对抗白喉毒素（用来抑制哺乳动物的蛋白质合成）的抗血清时偶然发现，免疫部位发生脓肿甚至溃烂的马匹，其血液中产生的抗体更多，效果也更好。根据这个观察，他突发奇想地在白喉毒素抗原中添加一些面包屑、木薯粉等作为添加剂，使被免疫的动物发生炎症，因此大大提高了抗体产生效率。

拉蒙将这些能促进产生抗体的添加物首次命名为“佐剂”。而佐剂（Adjuvant） 这个词， 源于拉丁文“Adiuvare”， 取其帮助、辅助的含义。

后来，英国免疫学家在纯化和富集白喉类毒素时，惊奇地发现沉淀毒素蛋白中使用的试剂——硫酸铝钾（即明矾），可以使疫苗产生更好的抗体反应并减少疫苗中抗原的用量。

适应性免疫的“加速器

佐剂的巨大成功源于创新的实践，免疫学家们逐漸发现免疫系统分为天然免疫和适应性免疫。而佐剂如同高效的天然免疫激动剂，能够加速适应性免疫的启动。

如果将疫苗比作一颗子弹，那么疫苗中的抗原就是这颗子弹的弹头; 而佐剂则更像弹头后面的火药，负责推动弹头更有威力的射出，击穿天然免疫的屏障，在适应性免疫的靶心上留下疫苗抗原的“ 弹痕”——免疫记忆。

没有佐剂的疫苗， 就好比弹弓发射出的石子，绵软无力;而配伍适当佐剂后的疫苗，就是出膛的穿甲弹，通常可以取得事半功倍的效果。

铝——佐剂中的“佼佼者”

铝盐佐剂的发明已经有了将近百年的历史，目前除了硫酸铝钾，铝佐剂更多地以氢氧化铝或磷酸铝形式存在。虽然铝盐佐剂的安全性和有效性已经经历了历史的考验，但是随着疫苗技术的发展和更新迭代，传统铝盐佐剂已经越发力不从心了。这时候就需要额外添加活性更强的佐剂增强其免疫反应，才会产生更好的效果。

随着免疫学研究的深入， 人们对如何高效地调动免疫系统已经有了越来越多的办法， 但是无机物的铝盐佐剂因其成分简单、来源多样，在成本上还是具有很强的竞争力，在佐剂中仍然一枝独秀。

新一代佐剂构想

值得注意的是，中国科学家对于锰盐佐剂的先驱研究和创制成为下一个佐剂研究的热点。一方面，锰离子可以模拟病毒感染时的免疫报警信号，直接活化抗病毒天然免疫反应，高效启动适应性免疫产生免疫记忆。另一方面，锰盐佐剂和铝盐佐剂同为无机化合物，可以从中国丰富的矿产中提取和制备，来源广泛成本低廉。

更重要的是，锰元素是一种可以被人体吸收代谢的营养元素，是人体必不可少的微量矿物质，相比于无法被人体彻底代谢的铝元素，其安全性也完全值得期待。

在人类生存的历史中，疫苗挽救的生命比任何其它医疗手段都要多。自从百年前佐剂的效果被发现，学者们对佐剂的作用机理一直在不断地进行着研究，我们期待会有更好的佐剂来“辅佐”研发出更好的疫苗，挽救更多的生命。