选择性血管加压素V2受体拮抗剂及其代表药物

王刚 谢萍

第一作者：王刚 （1991-），男，汉族，甘肃兰州人，大学本科，主要从事心血管疾病方面的研究。

通讯作者：谢萍

通讯地址：甘肃省人民医院，心内一科，甘肃省兰州市东岗西路204号，730000

【摘要】体液潴留及其并发症在人类发展的历史过程中，始终是东西方医学绕不开的一个难题。利尿剂作为纠正体液潴留的重要手段，有着不可替代的作用，随着近代科学的巨大进步，利尿剂也迎来了大发展。目前排钠利尿剂使用较为广泛且较多，如袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂等，但这类利尿剂并不能解决所有类型的体液潴留问题。近些年来随着保钠排水利尿剂即选择性血管加压素V2受体拮抗剂——托伐普坦的问世，由于其独特的排水保钠作用，使得纠正体液潴留的治疗大大地改变，并且适用于各类伴有高容性或等容性低钠血症的疾病，包括充血性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征等。医生在临床工作中有更加丰富的选择，更为患者生存提供了一种可靠的选择。

【关键词】利尿剂，排水利尿剂，托伐普坦，心力衰竭

中图分类号：R932

体液平衡在维持正常生理活动中至关重要，当体液潴留或不足时，机体会产生各种各样的问题，其中体液过多则会使器官和组织超负荷，产生各种各样的并发症。在人类发展的历史中曾经出现过的放血治疗也属于纠正体液潴留的一种手段。而当利尿剂横空出世之后，在解决体液潴留方面迅速取得了巨大的成功，作用举足轻重。当利尿剂抵抗或传统利尿剂疗效不佳时，新型利尿剂——血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦可以选择性作用于V2受体，在减少水的重吸收的同时，不增加尿液中的钠离子，纠正体液潴留，延缓心力衰竭的发展。

1.1  利尿剂

自人类史上第一个人工合成利尿剂——氯噻嗪问世以来，人工合成利尿剂取得了非常显著的进步，得到了巨大的发展，并逐渐发展为两个大的分支，即排钠利尿剂和排水利尿剂。

排钠利尿剂经典代表药物有20世纪五六十年代合成的螺内酯和呋塞米等。后来在90年代又合成了拉托塞米等，其作用效果和呋塞米等基本相同^[1]。传统利尿剂包括：碳酐酶抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂，其分别作用于：近曲小管上皮细胞、髓袢升支粗段、远曲小管和髓袢升支远端以及集合管表皮钠通道。时至今日，此类利尿剂仍然是解决体液潴留的主力军，得到了广泛的使用。

但排钠利尿剂发挥作用时也有其弊端，就是没有将高负荷量的水分和电解质分开，易导致钠、钾等电解质的丢失，所以电解质紊乱是此类药物最易导致的副作用，特别是低钾或高钾血症，可能导致严重后果。而当机体原本就处于电解质紊乱状况时，使用排钠利尿剂甚至会加重紊乱。其余常见的副作用还包括高尿酸血症、酸碱平衡紊乱及导致糖、脂代谢紊乱，另外袢利尿剂还具有耳毒性。而排水利尿剂的问世在保留了利尿作用的同时避开了这些问题。

1.2  排水利尿剂的问世

十九世纪末，Oliver 和 Schaffer发现了血管加压素，20世纪初随着进一步的研究，发现AVP可以拮抗排尿，遂也被称为抗利尿激素。鉴于此，人们发现了其潜在的医用价值，并且很快就开始研究相关的AVP受体拮抗剂。但早期的研究结果并不理想，所以很多开发者退出了这类研究。在沉寂了很多年后，1983年日本大冢公司开始重启血管加压素受体拮抗剂的研究，之后经过成千上万次的合成和筛选后，发现了第1个血管加压素V2受体拮抗剂OPC-31260，即莫扎伐普坦。在经过进一步研究之后，该公司合成了OPC-41061，即托伐普坦，1998年该公司则正式宣布合成了托伐普坦。自此，一类新的且不同于传统排钠利尿剂的产品诞生了。自2009年5月截至2017年底，托伐普坦被全球超过40个国家或地区批准通过。近些年来，因其显著高效且不同于传统利尿剂的作用，国内外多个临床指南中都推荐使用托伐普坦。

2.1  托伐普坦的药理作用

对于人体体液平衡方面的调节，血管加压素是公认最重要的激素，而它的分泌则主要受到来自渗透压感受器和压力感受器两方面的调节。隶属于G蛋白偶联受体家族的V受体，可分为V1（V1a）、V2和V3（V1b），它们广泛分布于血管平滑肌细胞、远曲小管和集合管、垂体前叶和胰岛。而托伐普坦是一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂，主要作用于V2受体，而V2受体则主要通过环磷酸腺苷（cAMP）途径发挥作用。

托伐普坦的分子式为：C26H25IN203;相对分子质量为：448.94;CAS登记号：150683-30-0。在与V2受体相结合的能力方面，托伐普坦是血管加压素的1.8倍;而相比于V1a受体，其与V2受体的结合能力达29倍以上。所以托伐普坦与V2受体的结合，对于血管加压素来说是一种竞争性抑制，这种竞争性抑制的结合使水通道蛋白（AQP2）从内膜上脱落，导致血管加压素结合位点的减少，也就无法发挥其拮抗利尿的作用;其次，托伐普坦使患者大量的潴留水随尿液排出，显著减少水潴留，降低容量负荷，但不会影响组织内电解质的水平，这种特性使得托伐普坦不会激活交感神经系统及 RAAS系统^[2];另外，托伐普坦还能抑制环磷酸腺苷生成和积聚，利用减少水容量而升高了血液中钠的浓度;最后，研究其对患者多囊肾治疗的机制发现，托伐普坦主要的作用是减少环磷酸腺苷的积聚，从而通过减少囊液分泌使得内衬上皮增生，进而抑制囊肿生长。有研究表明，与安慰剂相比，托伐普坦抑制水分在肾脏的重吸收，使之随尿液排出增加的同时，并不增加尿液中钠、钾等离子的浓度，反之会纠正心力衰竭患者的稀释性低钠血症，从而能显著减轻患者的体重和水肿程度。

2.2  托伐普坦的适应征

托伐普坦可用于治疗各类伴有高容性或等容性低钠血症的疾病，包括充血性心力衰竭、肝硬化伴低钠血症以及抗利尿激素分泌异常综合征等。电解质紊乱在臨床上比较常见，常见钠、钾离子紊乱。目前，托伐普坦已被批准用于治疗高容量或等容量低钠血症，或已经出现了明显低钠血症的症状，但不允许严格控制体液而进行纠正的原发病的患者。而今唯一可以用于治疗因肝硬化引起的低钠血症的“普坦类”药物，也只有托伐普坦。失代偿期肝硬化患者，醛固酮代谢受阻，导致水钠调节代谢紊乱，常合并稀释性低钠血症。临床上使用醛固酮受体拮抗剂和袢利尿剂常用于控制肝硬化所致水钠潴留，改善腹水，但并不总能缓解腹胀、下肢水肿、呼吸困难等症状。而托伐普坦是失代偿期肝硬化患者难治性腹水的理想治疗方法，可明显改善难治性腹水所表现的腹胀等相关症状，提高生活质量。另外一个与传统利尿剂的不同之处在于，托伐普坦的作用部位在集合管的血管一侧，肾功能受损、肾小球滤过率降低并不能影响托伐普坦的治疗效果，这提高了该药物的安全性，使得使用人群范围扩大。

2.3  托伐普坦在治疗心力衰竭方面的应用

治疗急慢性心力衰竭的关键是减轻容量超负荷，从而减少心力衰竭患者的再住院率，提高生活质量。使用利尿剂仍是心衰治疗的重要手段。多部心衰指南均强烈推荐，急性心力衰竭患者住院起始治疗或心衰患者在院外出现充血症状时，应使用袢利尿剂以减轻充血症状。但在临床实际应用中，逐渐加大的袢利尿剂的剂量和利尿剂抵抗，均限制了利尿作用的最大化。由于托伐普坦独特的排水作用，其现已成为治疗充血性心力衰竭住院患者的重要工具，通过在日本的应用资料，使用托伐普坦的有效性和安全性方面，有利的证据越来越多^[3]。急性心力衰竭，包括慢性心力衰竭的急性恶化，最主要的治疗方式是立即稳定血流动力学，并且改善器官过度充血和改善体循环淤血。为了实现这一目标，利尿剂的作用便凸显出来，其有效的排水作用是一个相当关键的手段，因为在急性心力衰竭患者中大概70%的人有充血症状。而在此之前，通常给予呋塞米以快速解决急性心力衰竭带来的相关问题，然而，呋塞米有几个负面影响：降低肾小球滤过率和刺激血浆肾素活性。持续静脉注射呋塞米在保护肾功能方面可能没有优势。越来越多的住院后不久的急性心力衰竭患者，已开始使用托伐普坦。当呋塞米静脉注射在急性心力衰竭（IIa级和证据等级A）患者的第一个60分钟无效时，可以考虑在第二个60分钟注射托伐普坦^[4]。现在，显示托伐普坦急性作用的报告越来越多。综合最近的研究结果，托伐普坦的最佳给药时机、最佳剂量以及其他利尿剂的最佳调整可能是托伐普坦治疗急性心力衰竭成功的关键^[3]。有研究显示，入院后失代偿性心力衰竭患者越早使用托伐普坦，能提高对药物的反应性、缩短住院时间，并且降低患者的住院病死率^[5]。

SMILE研究是一项在托伐普坦上市后对其持续监测的研究，该研究显示，在2011年至2015年间连续接受托伐普坦治疗的患者中，43.6%的患者在实际临床实践中持续接受托伐普坦治疗两周以上^[6]。其中，48.6%的患者为80岁以上的老年人。两周后，他们在下肢水肿、肺淤血、呼吸困难、第三心音和肺部啰音方面的临床症状在统计学上显著改善，但改善的患者数量在临床上是细微的，这可能表明或许存在相当多的“无应答者”。在另一些研究中，有时会遇到对托伐普坦治疗无反应的患者，他们的尿量保持不变，他们的临床症状也没有改善。考虑到此，老年人群对托伐普坦的反应可能是托伐普坦长期治疗成功的关键。在一项SMILE研究的子分析中提到，托伐普坦在80岁以上患者中的疗效与年轻患者相似^[7]。

2.4  托伐普坦的不良反应

口干、口渴、头晕、恶心、低血压等症状都是托伐普坦常见的不良反应。由于其在利尿的同时升高血中钠离子的速度过快，所以高钠血症成为了托伐普坦的主要并发症，会导致较为严重的渗透性脱髓鞘综合征。鉴于此，英国药品和健康产品管理局曾发出警告：在使用过程中，托伐普坦会导致人体内血钠浓度增加过于快速，因此容易引发较为严重的神经症状改变如渗透性脱髓鞘。对于血钠水平较低和有渗透性脱髓鞘综合征风险的患者，在使用托伐普坦时应严密监测患者的血电解质水平。并且建议，在治疗过程中调节血钠的速度应控制在前5个小时内不大于6mmol/L，而后的6个小时内则不大于8mmol/L。

•  总结

当选择不同的利尿剂时，临床医生需要判断患者的不同病情，尤其是电解质水平和引起电解质紊乱的原因，以及药物自身的特性，选择不当甚至会加重病情。因水潴留导致稀释性低钠血症的患者，身体内潴留的水分更多，需選择血管加压素受体拮抗剂;相反地，如果患者因盐过多导致内环境渗透压升高，使用传统利尿剂;另外，可以联合不同的利尿剂，来纠正钠盐和水分同时潴留的情况。当一类不依赖排钠而排水药物的出现，增添了利尿剂的空白，各个品种作用于肾小管和集合管的不同位置，也丰富了临床医生的选择，极大的支持了他们的工作，更为患者的生存提供了又一道保障。

参考文献

[1] Mentz R J， Buggey J， Fiuzat M， et al. Torsemide versus furosemide in heart failure patients： insights from Duke University Hospital[J]. J Cardiovasc Pharmacol， 2015， 65（5）： 438-43.

[2] Uojima H， Kinbara T， Hidaka H， et al. Close correlation between urinary sodium excretion and response to tolvaptan in liver cirrhosis patients with ascites[J]. Hepatol Res， 2017， 47（3）： E14-E21.

[3] Imamura T， Kinugawa K. Update of acute and long-term tolvaptan therapy[J]. J Cardiol， 2019， 73（2）： 102-107.

[4] Corrigendum to： '2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure'[J]. Eur Heart J， 2018， 39（14）： 1206.

[5] Matsukawa R， Kubota T， Okabe M， et al. Early use of V2 receptor antagonists is associated with a shorter hospital stay and reduction in in-hospital death in patients with decompensated heart failure[J]. Heart Vessels， 2016， 31（10）： 1650-8.

[6] Kinugawa K， Inomata T， Sato N， et al. Effectiveness and adverse events of tolvaptan in octogenarians with heart failure. Interim analyses of Samsca Post-Marketing Surveillance In Heart faiLurE （SMILE study）[J]. Int Heart J， 2015， 56（2）： 137-143.

[7] Kinugawa K， Inomata T， Sato N， et al. Who Needs Longer Tolvaptan Treatment？[J]. Int Heart J， 2017， 58（1）： 30-35.