皮肤HPA轴与针刺效应启动

李柠岑,王美娟,单凯,张阔,徐媛,郭义,陈波

(1.天津中医药大学,天津 301617;2.天津大学,天津 300350)

经络“内属于府藏,外络于支节”(《灵枢·九针十二原》),针刺作为一种体表物理刺激疗法,其作用特点有别于西药“点-点”或“点-系统”的靶向作用模式,针刺作用于穴位,可引起穴位局部神经兴奋、细胞功能激活、化学物质释放,这些因素相互作用、影响,启动针刺穴位局部小网络,针刺信息在穴位局部感知、转化、信号级联放大,进一步影响机体神经-内分泌-免疫网络系统,从多水平、多途径、多靶点对异常的疾病网络进行调节,针刺从穴位局部、机体神经内分泌免疫网络(neuro-endocrine-immune,NEI)、疾病靶器官等不同部位进行网络调节,通过三网联动,纠正偏态,恢复生理平衡,维持内环境稳定,达到阴平阳秘,治疗疾病的目的[1]。腧穴是脏腑与体表信息交互的重要门户,是针刺效应的源头环节,是针刺信息转化、放大、传递的关键触发点。

针刺穴位启动机制复杂,目前已从神经、免疫等途径展开研究。研究发现针刺可引起穴位局部神经兴奋、化学物质释放、细胞功能的激活[2-3]。前期,笔者提出了“针刺穴位启动子”的概念[4],认为针刺可引起穴位局部微环境发生特异性的应答变化,涉及神经、内分泌、免疫等多个系统,共同构成针刺效应的启动网络[5],但机制并未被完全阐明。现代研究发现皮肤可能具有类似下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal,HPA)系统的功能,是神经内分泌免疫系统的重要组成部分,综合分析国内外相关研究进展,在整体把握针刺穴位效应复杂始动机制的基础上,笔者提出“皮肤HPA轴”可能是针刺效应启动的重要途径之一。

1 针刺可调控中枢HPA轴相关激素的合成与释放

现代研究认为生物体作为一个开放的复杂巨系统,是由无数个大小网络相互联系、整合而形成,并不是简单系统的叠加[6]。机体内存在着自稳态调节系统,即神经-内分泌-免疫网络,3个系统彼此间均存在紧密联系。内分泌系统是人体内除神经系统、免疫系统之外的另一个重要的控制系统,与神经系统和免疫系统紧密联系、相互合作、彼此影响,一起调节机体生长发育和新陈代谢,维持着机体内环境的稳态[7]。内分泌系统通过激素实现对机体的调节,上层激素的释放可引起下层激素的释放,逐级调节,级联式放大,同时内部存在着复杂的反馈调节机制,以保证其对机体的调节处于可控状态。

HPA系统是对全身各系统影响最广泛并且直接影响神经、内分泌和免疫系统的负反馈调节系统之一[8],由下丘脑、脑垂体以及肾上腺等组成。下丘脑既是内分泌腺体又是神经系统重要组成部分,其神经内分泌细胞可分泌多种释放激素和抑制激素作用于腺垂体,调节内分泌系统活动。下丘脑室旁核神经元合成和分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP),脑垂体是人体最重要的内分泌腺,通过控制多种与生长、发育和代谢等密切相关激素的分泌来维持机体健康;肾上腺是人体相当重要的内分泌器官,下丘脑释放的两种激素作用于垂体前叶和肾上腺皮质,促进促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的释放并分泌皮质醇,与多种糖皮质激素受体结合(glucocorticoid receptor,GR),进一步作用于下丘脑和垂体,抑制 CRH和黑素皮质激素原肽(proopi-omelanocortin,POMC)形成反馈调节环路。糖皮质激素(glucocorticoid,GC),是HPA轴的最终产物,几乎可直接作用于全身靶器官组织并参与应激反应、炎症、免疫、代谢等多种过程[9]。

皮肤作为最大的内分泌免疫器官,与中枢神经系统(central nervous system,CNS)具有相同的神经外胚层来源,表皮和真皮的角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、免疫细胞等分泌表达与HPA轴相同的成分,调控表皮生成、黑素生成等过程,称为“皮肤HPA轴”。现代研究发现针刺可以通过调控中枢HPA轴相关激素,如促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等的表达来发挥镇痛抗炎作用[10]。

2 针刺可促进穴位局部HPA轴相关激素的释放

皮肤各个组成部分可以分泌与HPA轴相似的激素,形成局部微环境。皮肤与中枢神经系统具有相同的神经外胚层来源,皮肤神经分布复杂,皮肤、毛囊、分泌腺等部位,可表达多种激素及其受体,说明皮肤与神经内分泌系统存在密切联系,是人体最大的“神经内分泌器官”[10],具有和中枢相似的下丘脑-垂体-肾上腺系统。皮肤的神经内分泌功能主要由角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和免疫细胞通过自分泌或旁分泌方式完成,这些细胞间相互作用,形成完整有序的神经内分泌网络[11]。研究发现用CRH刺激培养的生长期毛囊时可以产生类似中枢 HPA轴系统的系列反应[12],CRH作为皮肤HPA轴最上游因素,一方面诱导HPA应激反应,另一方面也可以与皮肤内 CRHR受体结合,启动多种信号通路发挥功能[13]。

皮肤居于人体最外层,又与经络气血相通,既是人体最大的感受器,也是机体的卫外屏障,是反映身体内在病症的重要生物学基础。朱兵[14]认为针刺穴位诱发皮肤局部细胞分泌糖皮质激素等多种内分泌物质,是穴位广谱性特征的生物学基础,也可能是针灸疗法适应病症广泛的物质基础。笔者前期研究发现针刺佐剂性关节炎大鼠足三里可以促进与HPA轴相关激素如GC和CRH的释放,并对其血清外泌体进行蛋白组学分析,发现针刺释放了促进CRH等分泌的上游物质皮质激素运载蛋白。

3 针刺激活穴位局部HPA轴的重要功能细胞

细胞功能与针刺效应的关系是目前针灸作用原理研究的重要内容之一,针刺作为一种刺激,会引起穴位局部微环境中细胞功能的激活,进而释放相关化学物质,使针刺效应在穴位局部级联放大,产生“小刺激、大反应”[15]。肥大细胞是目前研究细胞功能与经络反应、针刺效应最为深入的功能细胞。杨威生[16]认为肥大细胞是针刺信息循经络扩散至远距离的“放大器”,Luo MF等[17]通过组织切片和复合染色技术在穴区组织明确观察到肥大细胞＋血管＋神经条带状复合网络结构,为肥大细胞在针刺效应中发挥复杂生物活性提供解剖学基础。

现代研究发现,大脑与皮肤之间关系密切,大脑皮肤之间的关系被称为脑-皮连接,这种连接主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴来实现。接受皮肤刺激信号后下丘脑释放CRH,与垂体CRH的受体CRHR1结合,进一步促进POMC合成与分泌,加工为ACTH、内啡肽等。HPA轴通过体液及神经调节方式调控皮肤应激反应[18]。在这一复杂的过程中,每种激素都有自己的调节作用,而肥大细胞在其中发挥重要作用,它不仅是多种激素的靶向细胞,也是多种物质释放的主要来源,参与多种皮肤炎性疾病的发生发展,如牛皮癣、银屑病、脂溢性皮炎等[19]。肥大细胞主要分布在神经、血管周围或与外界相接触的皮肤等处,尤其是毛囊处[20],具有多生物活性,多种不同方式刺激可促进肥大细胞脱颗粒释放神经递质、细胞因子及合成CRH等激素类物质[21]。基于肥大细胞特殊的生理功能及在信息传导中的重要作用,Arck PC等[22]提出肥大细胞是皮肤生物信息传递的“中央交换机”,是皮-脑HPA轴信息交互的关键功能细胞。

肥大细胞、成纤维细胞等功能细胞激活是穴位针刺信息转化、放大、传导的激发器。张迪等[21,23]发现肥大细胞集中于穴位处,且含量显著高于非穴区,功能较为活跃,多种刺激可促进肥大细胞脱颗粒释放组织胺(histamine,HA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物质(substance P,SP)等神经递质,并使Ca2﹢内流,这些物质可作用于周围细胞和组织,将微小的针刺信号通过神经内分泌免疫网络级联放大最终作用于靶器官发挥针效[24]。鉴于肥大细胞在针刺穴位效应启动过程中的枢纽性作用,笔者提出了以肥大细胞为中心功能细胞的针刺效应启动网络概念[25],认为肥大细胞在针刺穴位局部神经-内分泌-免疫网络调节启动过程中发挥了重要作用。

成纤维细胞是结缔组织中数量最多的细胞,形态多样,可合成与分泌多种蛋白质,在组织创伤修复等过程中发挥重要作用,研究发现针刺对成纤维细胞有调节作用,可以对局部组织成纤维细胞的形态产生影响[26],能够促进受损伤组织成纤维细胞的增殖,加快组织的修复,防止组织纤维化和增生[27],还可以调控与成纤维细胞密切相关的一些细胞因子,如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等[28-29]。Yu X等[30]研究发现针刺镇痛效应的产生还与胶原纤维功能密切相关,皮肤成纤维细胞能合成分泌CRH、黑素皮质激素原mRNA、GC等HPA轴相关激素或调控基因,提示成纤维细胞也可能是针刺穴位激活皮肤HPA轴的功能细胞之一。

基于国内外最新研究进展结合本实验室长期研究成果,在整体把握针刺作用原理及启动复杂机制的基础上,笔者提出穴位局部皮肤 HPA轴可能是介导针刺效应启动的重要途径之一。

针刺通过兴奋穴位局部末梢神经感受器,激活穴位局部肥大细胞、成纤维细胞等细胞功能,释放CRH、ATCH、GC等激素。在CRH刺激下,ACTH、α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)、β-内啡肽合成分泌并与相应的受体(MC2R、MCR、β-内啡肽受体)结合,促进糖皮质激素的释放,启动皮肤 HPA轴神经-内分泌调节功能,与穴位局部神经、免疫细胞等构成穴位局部神经-内分泌-免疫启动小网络,针刺信息在穴位局部被感知、转化、放大,通过皮-脑轴,将针刺信息传递至中枢系统,通过机体神经-内分泌-免疫网络调节,稳定机体内环境平衡,进而产生针刺效应(见图1)。

图1 皮肤HPA轴介导针刺穴位神经内分泌调节的启动

4 小结

穴位局部作为针刺刺激信息的初始应答部位,对针效的发挥起着至关重要的作用。在整体把握针刺穴位效应复杂始动机制的基础上,笔者提出皮肤 HPA轴可能是针刺效应启动的重要途径之一,从皮肤 HPA轴入手研究针刺神经内分泌调节启动机制,将有助于系统、全面揭示针刺神经-内分泌-免疫调节启动过程中的内涵,弥补目前内分泌途径研究存在的不足,在针刺作用原理研究方面取得实质性进展,为针刺基础研究向临床转化提供实验依据。