卵巢储备功能下降中医证型特点及用药规律文献挖掘研究

刘柳青，刘雁峰，王悦竹，郑涵予

卵巢储备功能下降中医证型特点及用药规律文献挖掘研究

刘柳青，刘雁峰，王悦竹，郑涵予

北京中医药大学东直门医院，北京 100700

基于数据挖掘技术探析卵巢储备功能下降的中医证型特点及用药规律，归纳卵巢储备功能下降的证型、病机特点及用药思路。检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）自建库至2020年3月中医药治疗卵巢储备功能下降的研究，提取基本信息建立数据库，进行频次统计、关联规则分析、聚类分析、复杂网络分析。纳入文献131篇，其中123篇报告了中医证型，77篇报告了中药处方。常见证型有肾虚肝郁证、肾阴虚证、肾虚证、肾虚血瘀证；高频药物有菟丝子、当归、熟地黄、白芍、枸杞子、山萸肉等，药性多温、平，药味多甘，多归肝、肾经；关联规则分析得到12条二项关联，17条三项关联；聚类分析得到3个药物组合；复杂网络分析得到20个药物构成的核心药物群，具有滋补精血、温通肾气、柔肝养肝、疏肝解郁、益气健脾、活血化瘀等功效。卵巢储备功能下降的中医证型以肾虚肝郁、肾阴虚、肾虚为多，病机以肾之精、气、阴、阳虚损为基础，常兼肝郁、血瘀，治疗以温补肾精肝血为主，兼顾调节气机与血行。

卵巢储备功能下降；中医药；证型；用药规律；数据挖掘

卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指月经尚规律的育龄期女性有着与同龄人相比更低的卵巢刺激反应和生育能力，表现为卵泡数量下降、卵泡质量下降，是卵巢功能下降的早期阶段[1]。DOR的概念于1987年被提出[2]，并随着辅助生殖技术的兴起、发展而逐渐受到重视。本病与生殖结局关系密切，其本质是生育能力下降，表现为妊娠率下降、流产风险增加[3]、初次体外受精/卵胞浆内单精注射活产率降低等[4]。因此，改善DOR患者卵巢储备，进而改善生育结局，是当今生殖领域的研究热点。本研究搜集中医药治疗DOR相关文献，统计中医证型，挖掘用药规律，归纳本病的中医病证及用药特点，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）自建库至2020年3月的中医药治疗DOR临床研究文献。以万方数据为例，检索式如下。主题：（“中医”or“中药”or“中医药”or“草药”or“中草药”）*主题：（“DOR”or“卵巢储备功能下降”or“卵巢储备功能减退”or“卵巢储备功能不良”or“卵巢功能下降”or“卵巢功能减退”or“卵巢功能不良”or“卵巢储备下降”or“卵巢储备减退”or“卵巢储备不良”）。

1.2 纳入标准

①西医诊断标准根据2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）博洛尼亚标准[5]中对于卵巢储备测试的规定及临床研究中较为公认的检测方法[6]拟定：年龄18～40岁；卵巢储备测试结果异常：基础卵泡刺激素10～40 IU/L，或基础卵泡刺激素/黄体生成素≥2，或窦卵泡数＜5～7个，或抗苗勒管激素＜0.5～1.1 ng/mL；②诊断标准涉及中医证型，或设有单纯使用中药的治疗组；③单纯中药组纳入患者≥20例。

1.3 排除标准

①纳入患者伴有子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫肌瘤、卵巢囊肿等妇科疾病或患有多囊卵巢综合征、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、甲状腺功能异常等影响生殖的内分泌疾病；②单纯中药组使用中成药且诊断标准不涉及中医证型的文献；③关键信息报告不完整，如纳入患者涉及多个中医证型时未分别报告相应样本量、单纯中药组处方药物组成不完整等；④重复文献或重复研究。

1.4 文献筛选

利用NoteExpress3.2.0.7103查重与排重。阅读摘要，对文献进行初筛，排除与中医药治疗DOR无关的文献；通过阅读全文进行二次筛选。

1.5 数据规范

参考《中医诊断学》[7]、《中医妇科学》[8]及《中医妇科常见病诊疗指南》[9]对纳入文献提及的中医证型进行规范化处理，如“肾虚肝郁证”“肝郁肾虚证”统一为“肾虚肝郁证”，“脾肾虚弱，冲任不足证”“脾肾两虚证”统一为“脾肾亏虚证”。参考《中药学》[10]、2015年版《中华人民共和国药典》[11]对中药名称进行规范，如“川断”改为“续断”，“仙灵脾”改为“淫羊藿”等。

1.6 数据分析

①采用Excel2016统计文献数量、研究样本量、中医证型、用药频次，并根据四气、五味、归经进行分类。②采用SPSS Clementine Client 11.1进行关联规则分析，用Apriori算法建模，设定最小支持度、最小置信度，筛选出符合设定阈值且提升度＞1的规则（即强关联规则），获得潜在药物配伍；③使用SPSS statistics 21.0进行高频药物聚类分析，采用系统聚类法，绘制树形图展示聚类过程，选取合适的部位作为截面，实现高频药物分类，挖掘分类组合规律；④使用Liquorice 1.0软件，根据J Pittman提出的复杂网络分析方法[12]，设置最大显示边数为100，获得核心药物群，绘制复杂网络图。

2 结果

2.1 文献基本情况

检索得到文献1944篇，经筛选后最终纳入131篇，全部为中文文献。其中，报告中医证型的123篇，报告中药治疗的77篇。具体检索及筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 中医证型统计

2.2.1 中医证型分布

123篇涉及中医证型的文献共报告证型16个。报告较多的是肾虚肝郁证、肾阴虚证、肾虚证、肾虚血瘀证，具体见表1。

表1 123篇DOR文献中医证型分布

证型文献数构成比/% 证型文献数构成比/% 肾虚肝郁3125.20 肾阳虚21.63 肾阴虚2318.70 肾虚肝郁血虚21.63 肾虚2217.89 肾气虚21.63 肾虚血瘀1814.63 肾虚夹湿10.81 脾肾两虚 6 4.88 阴阳两虚10.81 肝肾亏虚 5 4.07 肾虚痰瘀10.81 肾虚血亏 4 3.25 血海虚寒10.81 心肾不交 3 2.44 肾虚血亏血瘀10.81

2.2.2 各中医证型纳入患者数量

123篇涉及证型的文献共包含患者7841例，肾虚肝郁证、肾虚证、肾阴虚证、肾虚血瘀证患者比例均超过10.00%。详见表2。

表2 123篇DOR文献各证型患者数量分布

证型例数构成比/% 证型例数构成比/% 肾虚肝郁173922.18 肾阳虚1541.96 肾虚173522.13 肾虚夹湿1361.73 肾阴虚128616.40 肾虚肝郁血虚1331.70 肾虚血瘀115214.69 肾气虚1281.63 脾肾两虚 342 4.36 阴阳两虚 720.92 肾虚血亏 290 3.70 肾虚痰瘀 700.89 肝肾亏虚 254 3.24 血海虚寒 620.79 心肾不交 228 2.91 肾虚血亏血瘀 600.77

2.3 用药频次统计

2.3.1 药物数量及频次

本研究77篇文献报告完整处方77张，涉及药物127味，药物总频次为918次。其中频次最高为菟丝子（63次），其次为当归、熟地黄、白芍、枸杞子、山萸肉等。高频药物（频率≥25.00%）见表3。

表3 77篇DOR文献高频药物

药物频次频率/% 药物频次频率/% 菟丝子6381.82 山药2735.06 当归5875.32 丹参2735.06 熟地黄5875.32 淫羊藿2633.77 白芍4153.25 川芎2532.47 枸杞子3849.35 党参2329.87 山萸肉3140.26 柴胡2025.97

2.3.2 药物药性特点

所用药物以温性最多（42.81%），其次为平性、寒性。在高频药物（频率≥25.00%）中，药物药性的分布亦呈现类似趋势，且温性、平性药物出现频率更高。结果见表4。

表4 77篇DOR文献中药药性分布

药性高频药物 全部药物 味数频次频率/% 味数频次频率/% 温5198 45.31 47393 42.81 平4151 34.55 32266 28.98 寒3 88 20.14 39222 24.18 凉0 0 0 5 29 3.16 热0 0 0 4 8 0.87

2.3.3 药物药味特点

从涉及药物数量看，甘味药物最多，其次为苦味、辛味；但从使用频次看，甘味、辛味出现较多。在高频药物（频率≥25.00%）中，使用频次从高到低依次为甘味、辛味、苦味。详见表5。

表5 77篇DOR文献中药药味分布

药味高频药物 全部药物 味数频次 味数频次 甘（淡）7293 80665 辛5192 36620 苦3 88 54292 酸（涩）2 72 18169 咸0 0 18 78

2.3.4 药物归经特点

所用药物中，归肝经的药物数和使用频次最多，其次为归肾经、脾经的药物。在高频药物（频率≥25.00%）中，亦是归属肝、肾、脾经药物较多。药物归经情况见表6。

表6 77篇DOR文献中药归经分布

归经高频药物 全部药物 味数频次 味数频次 肝10387 74690 肾 6243 65548 脾 5212 48360 心 2 85 32232 肺 3 70 40222 胃 0 0 29 89 胆 2 45 7 59 心包 1 25 4 38 大肠 0 0 9 24 膀胱 0 0 6 24 三焦 0 0 217 小肠 0 0 5 8

2.4 高频药物关联规则分析

采用SPSS Clementine Client 11.1对高频药物（频率≥25.00%）进行关联规则分析，设置最小支持度为25.00%，最小置信度为85.00%，得到二项关联规则12条（见表7），三项关联规则17条（见表8）。

表7 治疗DOR高频药物二项关联规则（支持度≥25%，置信度≥85%）

后项前项支持 度/%置信 度/%提升 度 后项前项支持 度/%置信 度/%提升 度 当归川芎32.4796.001.27 熟地黄山药35.0688.891.18 白芍柴胡25.9795.001.78 熟地黄山萸肉40.2687.101.16 当归淫羊藿33.7792.311.23 熟地黄党参29.8786.961.15 菟丝子川芎32.4792.001.12 菟丝子枸杞子49.3586.841.06 熟地黄柴胡25.9790.001.19 当归丹参35.0685.191.13 菟丝子丹参35.0688.891.09 菟丝子柴胡25.9785.001.04

表8 治疗DOR高频药物三项关联规则（支持度≥25%，置信度≥85%）

后项前项支持度/%置信度/%提升度 后项前项支持度/%置信度/%提升度 后项前项支持度/%置信度/%提升度 当归川芎-菟丝子29.8795.651.27 当归丹参-熟地黄27.2790.481.20 熟地黄山药-当归28.5786.361.15 当归淫羊藿-菟丝子28.5795.451.27 当归党参-熟地黄25.9790.001.19 熟地黄山萸肉-当归28.5786.361.15 当归川芎-熟地黄27.2795.241.26 菟丝子枸杞子-熟地黄36.3689.291.09 菟丝子丹参-熟地黄27.2785.711.05 菟丝子丹参-当归29.8791.301.12 菟丝子枸杞子-当归33.7788.461.08 菟丝子熟地黄-当归62.3485.421.04 熟地黄山药-菟丝子28.5790.911.21 熟地黄山萸肉-菟丝子32.4788.001.17 白芍党参-熟地黄25.9785.001.60 菟丝子川芎-熟地黄27.2790.481.11 当归白芍-熟地黄42.8687.881.17

2.5 高频药物聚类分析

运用SPSS statistics 21.0对12味高频药物（频率≥25.00%）进行聚类分析，见图2。当高频药物聚为3类时符合医理，可按功效分为温肾调肝组、滋阴填精组、养血填精组。按功效对药物进行组合、分类的具体情况见表9。

图2 治疗DOR高频药物聚类分析树形图

表9 治疗DOR高频药物聚类结果

分组药物功效 C1淫羊藿，川芎，丹参，白芍，柴胡，党参温养肾气，调肝理气 C2山萸肉，山药，枸杞子滋阴填精 C3当归，熟地黄，菟丝子养血填精

2.6 复杂网络分析

通过复杂网络分析获得核心药物群，详见图3。圆点大小代表药物重要程度，圆点间连线代表药物配伍关系。药物功效分析见表10。

图3 治疗DOR药物复杂网络分析

表10 治疗DOR核心处方药物功效分类

分组功效药物 1填补精血菟丝子，熟地黄，枸杞子，女贞子，山萸肉 2温通肾气淫羊藿，巴戟天，杜仲，续断 3养肝柔肝当归，白芍 4疏肝解郁香附，柴胡 5健脾益气白术，茯苓，党参，甘草，山药 6活血化瘀当归，川芎，丹参

3 讨论

3.1 病机以肾虚为基础，与肝郁、血瘀关系密切

根据证型统计结果，文献报道证型既有可统称为肾虚证的肾虚、肾阴虚、肾气虚、肾阳虚诸证，也有多个与肾虚相关的兼夹证。文献数量和患者数量均显示出肾虚的重要地位及研究者对肾虚的重视。

肾为先天之本，藏先天之精，主司生殖。肾之阴、阳、精、气的亏虚，均可影响冲任、胞宫的正常功能，造成生殖能力下降，表现为月经、孕产异常。依据中医理论中肾在五脏的地位及其与他脏的关系，肾虚亦会影响肝、脾、心等脏的功能，使病机演变和临床表现更为复杂。如肾精不足，精不化血，则肝血虚、肝肾不足；肝血不足，肝体失养，则疏泄失常，肝气失于条达而郁结；肾阳不足，则脾阳亦失温煦，出现脾肾亏虚，化源不足；若肾阴不足，肾水不能上济心火，则心肾不交。而肾阳虚可引起血脉失于温运，肾精虚可导致精亏血少，二者均可造成血脉瘀阻；肾气虚则气化失司，水停湿聚，痰浊内生。由此可见，肾虚为本病的基础病机，由肾虚可演变出多种虚实夹杂的复杂病机。

就单一证型而言，肾虚肝郁证为本研究中出现频率最高的证型，提示肝郁为本病重要病机。妇人“以肝为先天，阴性凝结，易于怫郁”，平素心思细腻，常见情志郁结；又因经、孕、产、乳数伤于血，阴常不足而阳常有余，故有“有余于气，不足于血”的特点。现代女性易受到各种社会心理因素刺激，易情志不舒、肝气郁结。研究发现，DOR患者常伴消极情绪、焦虑抑郁情绪[13-14]，表明这类患者常有肝郁表现。肝气郁结，失于疏泄，可致冲任气机不畅；“气为血之帅”，气滞甚可致血瘀。若兼肾虚，则精不化血，肝血亦亏，肝体不足则肝用失常，更加重疏泄失职。肝郁气滞最终造成冲任瘀阻，继而胞宫藏泻失司，造成月经及孕产的异常。

此外，肾虚血瘀证占比较大，反映了血瘀在本病发生、发展过程中的重要作用。女性以血为本，其经、孕、产、乳均以血为用，肝、冲脉、胞宫俱称“血海”且与女性生殖功能密切相关，可见，营血充盛及流通对维持女性正常生殖功能有重要意义。素性抑郁，恚怒伤肝，肝气郁结日久，“郁则气滞血亦滞”，或久坐办公，缺乏运动，可致全身气机不畅，气滞而血瘀；又如摄生不慎，经期、产后外受寒邪，或阳气素虚，寒从内生，可致寒邪客于冲任、胞宫，寒凝而血瘀；也有手术史、不良孕产史等因素导致留瘀于内，日久不消。由此，各种因素造成血脉瘀滞，瘀阻冲任，瘀结胞宫，引起相关脏腑、经脉功能紊乱，最终导致经孕异常。

3.2 治法以调补肝肾为主，兼活血益气

根据复杂网络分析所得的核心药物群，文献报道中治疗DOR的常用药主要有五类。

填补精血药：如菟丝子、熟地黄、枸杞子、女贞子、山萸肉，均为填精养血之品，性质温和，以补肾精、益肝血、充盈冲任、滋养胞宫见长。

温补肾阳药：如淫羊藿、巴戟天、杜仲、续断。其中，淫羊藿性质温热，有温煦散寒之功，又有辛温通经之力；巴戟天补肾助阳，甘润不燥；杜仲、续断性质更缓，温补肝肾之余又能益精气、助气化，有阴阳相济、动静相合之妙。

养肝疏肝药：如当归、白芍、柴胡、香附。当归养血活血，能养肝体、通血脉；白芍养血柔肝，能缓肝急，敛肝阴；柴胡和解少阳，能畅肝气，升清阳；香附为血中气药，能解肝郁，调经血。此四者在调节肝体、肝用方面有不同偏重，针对不同病机，改善肝主疏泄的功能，促进肝气条达。

活血化瘀药：如川芎、丹参。二者均可活血，川芎偏于辛温，兼有行气开郁、通达气血之功；丹参偏于凉润，有清热养血、除烦安神之用。此外，当归亦有一定的活血作用。

补脾益气药：如山药、党参、白术、茯苓、甘草。山药益气阴，党参补气血，二者补气之余兼顾阴血；白术益气燥湿，茯苓健脾渗湿，二者补气更能振奋阳气。健脾益气药物既可针对本有气虚的患者，又可用于肝郁患者，与理气解郁药配伍以防耗气，还能用于血瘀患者，益气以助行血。

由此可见，DOR的治法以滋肾阴、温肾阳、养肝体、疏肝气为主，活血亦占较大比重，还常涉及补脾益气。高频药物统计及复杂网络分析可见，以菟丝子、枸杞子、熟地黄为代表的填补精血药和以当归、白芍为代表的养肝柔肝药是用药的重中之重。上述治法规律与病机特点一致，说明治疗本病时补肾更重补益阴精，疏肝需注意柔养肝体，这与女性的生理、病理特点密切相关。

3.3 用药以温补为主，补通并用，阴阳相济

对药物性味分析可见，温、平性药物占比较高，甘、辛味药物使用较多。甘温药物有补益之用，辛温药物有温通之效。DOR病机以肾虚为主，常兼肝郁、血瘀，病机虚实夹杂，故需补通并用；对于DOR患者，补益阴精是为更好地实现阴阳转化，改善胞宫藏泻，促进卵泡发育和排出，故用药需阴阳相济。

因此，用药常选平补阴阳、性质温和之品，佐以辛味。如熟地黄、枸杞子、山萸肉，既有养血填精之效，又药性温平，有助于维持卵泡发育的旺盛生机；又如菟丝子，气辛而质黏，既可温肾阳，又可补肾精，使温阳不至于燥，填精不失于通。

在关联规则分析、聚类分析挖掘出的药对药组中，可见功效接近、相辅相成的组合，如熟地黄-山药（滋阴补肾）、熟地黄-山萸肉（滋阴补肾）、菟丝子-枸杞子（温肾益精）、熟地黄-当归-白芍（滋肾养血）、白芍-柴胡（柔肝疏肝）、当归-川芎（活血化瘀）、当归-丹参（活血化瘀）。同时也有性质、功效相异，配合使用却能达到同一治疗目的的药物组合，如淫羊藿-当归-菟丝子温肾、填精与活血并用，菟丝子-川芎-当归、熟地黄-当归-丹参等滋补精血与活血并用，菟丝子-柴胡、熟地黄-柴胡温肾填精与疏肝理气并用。

通过复杂网络分析挖掘出的核心处方则涵盖滋补肝肾（填补精血、温补肾阳）、调肝（养肝体、疏肝气）、健脾益气、活血化瘀的功效，体现了以温补精血为主、寓补于通、阴阳相济的治疗特色。药物组合作用全面，更加契合DOR虚实相兼的复杂病机，亦能更好地应对女性月经周期中阴阳消长转化、互根互用的变化过程，以助卵泡发育。

4 小结

综上，通过对中医药治疗DOR临床研究文献的挖掘分析，可见本病常见证型为肾虚肝郁证、肾阴虚证、肾虚证，病机以肾虚为基础，常兼夹肝郁、血瘀，治疗以温补肾精肝血为主，兼以调达肝气、畅通血脉，多用温补之品，补通并用，阴阳相济，以实现肾肝精充血足，阳气鼓动有力，冲任气血通达，从而提升卵巢储备功能，改善孕产结局。

本研究归纳了DOR的病机特点和治疗规律。由于病机较复杂，且为了重点反映研究者对本病的认识和治疗思路，我们仅选择了自拟方或成方加减处方进行分析，今后可针对治疗DOR的中成药继续开展研究。由于本病尚缺乏统一的诊断标准，各临床研究选择的诊断指标和指标阈值不尽相同，纳入患者时采取的标准不一，造成研究对象存在较大异质性。本研究为尽可能减少异质性制定了诊断标准，部分临床研究因不符合该标准而未能纳入。因此，本研究结果可能无法全面展示中医对DOR的认识和治疗情况。在临床实践中，应基于患者具体情况参考上述病机特点和用药思路，确定适宜的治疗策略。

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Characteristics of TCM Syndromes and Medication Rules in Treatment of Diminished Ovarian Reserve Based on Data Mining

LIU Liuqing, LIU Yanfeng, WANG Yuezhu, ZHENG Hanyu

To analyze the characteristics of TCM syndromes and medication rules in the treatment of diminished ovarian reserve based on data mining; To summarize the pathogenesis and treatment thoughtsof diminished ovarian reserve.Literature about TCM treatment for diminished ovarian reserve was retrieved from CNKI, Wanfang Data, VIP Database and CBM since the establishment to March of 2020. The basic information was extracted to build a database. Then frequency statistics, correlation rule analysis, cluster analysis and complex network analysis were conducted.Totally 131 articles were included. TCM syndromes were reported in 123 articles, and TCM prescriptions were reported in 77 articles. The high-frequency syndromes were kidney deficiency and liver depression syndrome, kidney yin deficiency syndrome, kidney deficiency syndrome, kidney deficiency and blood stasis syndrome. The high-frequency Chinese materia medica included Cuscutae Semen, Angelicae Sinensis Radix, Rehmanniae Praeparata Radix, Paeoniae Alba Radix, Lycii Fructus, Corni Fructus, etc., most of which property belonged to warm and mild, most of which flavor belonged to sweet, and most of which belonged to liver and kidney meridians. Totally 12 binomial correlations and 17 trinomial correlations were obtained by correlation rule analysis and 3 medicine combinations were obtained by cluster analysis. A core herb-group containing 20 herbs was obtained by complex network analysis. The efficacies of those medicine combinations were tonifying the essence and blood, warming kidney qi, emolliating liver, smoothing liver, reinforcing qi and tonifying spleen, activating blood circulation and reducing stasis.Kidney deficiency and liver depression, kidney yin deficiency and kidney deficiency are common syndromes of diminished ovarian reserve, the pathogenesis of which is based on the deficiency of essence, qi, yin and yang of kidney, often accompanied by liver depression and blood stasis. TCM treatment is mainly to tonify the kidney and liver, accompanied by regulating qi and blood circulation.

diminished ovarian reserve; TCM; syndromes; medication rules; data mining

R2-05；R271.917.5

A

1005-5304(2021)06-0033-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003037

国家自然科学基金（81473721）；中央高校基本科研业务费专项资金（2019-JYB-XS-148）；北京中医药大学东直门医院横向课题（HX-DZM-2019010）

刘雁峰，E-mail：liuyaf8888@sina.com

（2020-03-02）

（2020-04-05；编辑：季巍巍）