妊娠相关静脉血栓栓塞症的治疗进展*

方 昕，陶伟民，徐振东

(同济大学附属第一妇婴保健院重症监护室，上海 201204)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)主要包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。2019年，由美国疾病控制与预防中心发布的孕产妇死亡监测系统的数据显示，由PTE等血栓栓塞症导致的孕产妇死亡占总死亡数的9.4%[1]，是围产期孕产妇死亡的重要原因之一。近些年我国的孕产妇死亡率逐渐降低，而由VTE导致的死亡成为主要原因[2]。妊娠期及产褥期的诸多因素促进了血栓风险的增高。国外指南指出，既往的VTE病史和易栓症是最主要的危险因素[3]。我国不同于西方国家，高龄、辅助生殖技术、卧床保胎等才是最重要的危险因素[4-5]。近年来，妊娠相关VTE的预防和诊治已受到高度关注，早期监测与诊断是妊娠相关VTE成功处置的关键，而及时有效的治疗则是抢救成功的最后防线[2]。

妊娠期的生理变化对药物的药代动力学存在一定的影响[6]：整个妊娠期母体血浆容量将增加40%～50%，水溶性药物分布范围增加，药物的血浆峰值浓度降低；在妊娠中期，肾血流量和肾小球滤过率增加，使得药物经肾脏的排出增加；妊娠期白蛋白浓度降低以及药物代谢的变化，导致蛋白结合率较高的药物游离部分增加。妊娠相关VTE的治疗还需综合考虑母体、胎儿及哺乳等多个方面，有必要与孕产妇充分讨论抗凝治疗的风险和收益[7]。因此，妊娠相关VTE的治疗不同于非妊娠期，需制定特殊的用药方案。本文将结合国内外最新的指南和共识以及相关研究，对妊娠相关VTE的治疗进展进行综述，为临床相关问题的处理提供参考。

1 抗凝治疗

抗凝治疗是妊娠相关VTE治疗的基本手段，但是在药物选择、剂量以及效果评价方面还存有争议。

1.1 抗凝药物的选择 常用的抗凝药物包括普通肝素(unfractioned heparin,UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、华法林以及近年来广泛应用的新型口服抗凝药物。肝素及其衍生物可增强抗凝血酶抑制Xa因子活性的效应，阻止血小板的聚集发挥抗凝作用。肝素类半衰期短，不会通过胎盘[8-9]，无致畸作用[9]，并可安全用于哺乳期[10]。其中，LMWH的不良反应少于UFH，包括出血风险低，诱发血小板减少症的风险更小，骨质疏松发生率更低[9]。一项关于LMWH用于妊娠妇女预防和治疗VTE的系统回顾[11]同样认可了其安全性和有效性，因此推荐妊娠期首选LMWH抗凝治疗[7]。但是在出现严重的肾功能减退或需快速逆转抗凝作用的情况下，优先考虑使用UFH[10]。在临近分娩或计划分娩时也可考虑从LMWH转换为UFH治疗[12]。

2019年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)与欧洲呼吸病学会(European Respiratory Society，ERS)[13]发布的指南进一步建议：对于没有血流动力学不稳定的疑似肺栓塞患者，首选LMWH抗凝治疗；而对于疑似急性高危肺栓塞患者，应立即启动静脉UFH抗凝治疗，包括校正体重后的单次静脉注射。同时，该指南也对血流动力学不稳定给出了具体的定义，包括：(1)心脏停搏：需要进行心肺复苏；(2)梗阻性休克：收缩压<90mmHg或尽管血管充盈良好仍需升压药物维持收缩压≥90mmHg，并且存在终末器官灌注不足(精神状态改变；皮肤湿冷；少尿/无尿；血清乳酸增加)；(3)持续性低血压：收缩压<90mmHg或收缩压下降≥40mmHg，持续时间超过15min，且排除了新发的心律不齐，低血容量或脓毒血症等因素。任意一项血流动力学不稳定的表现同时伴有右心衰竭即为急性高危肺栓塞。

产科人群中发生肝素诱导血小板减少症的风险通常低于0.1%[14-15]，若妊娠期出现严重的肝素过敏或发生肝素诱导的血小板减少症，可考虑使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗[7]。磺达肝癸钠是一种人工合成的戊糖衍生物，其通过选择性结合抗凝血酶Ⅲ而抑制Xa因子，不抑制凝血酶活性，也不具有肝素的抗炎、抗病毒、抗血管生成和抗肿瘤等其他特性。磺达肝癸钠皮下注射的生物利用度为100%，起效快，半衰期15～20h，并通过肾脏以原型排泄[16]。虽然目前的研究尚未发现磺达肝癸钠对母体和胎儿的不良反应，但在暴露胎儿的脐血中检测到了抗凝药物的活性[17]，所以在妊娠期仍需谨慎使用。

华法林是一种维生素K拮抗剂，因其在妊娠期的暴露可能导致胎儿发育异常，并能通过胎盘造成胎儿出血，因此孕妇不建议使用华法林进行抗凝治疗[8]。但是华法林不是哺乳的禁忌，在需要长期进行血栓预防或有治疗指征时可用于产后[10]。2018年美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)发布的《妊娠期血栓栓塞症的实践指南》建议[8]，若妊娠期有长期使用抗凝治疗的需求，建议使用LMWH替代华法林。但是对于有机械心脏瓣膜的孕产妇，使用UFH或LMWH抗凝治疗时血栓形成的风险仍旧较高，在个体化评估后结合产妇自身的意愿以及专科的建议，仍可考虑使用华法林抗凝[12]。

新型口服抗凝药物即非维生素K类口服抗凝剂(non-vitamin K oral anticoagulants，NOACs)，包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。这类药物的抗凝作用不依赖于抗凝血酶，不需要规律监测凝血功能和频繁调整剂量；且口服起效快，半衰期短，不需与肝素类药物桥接治疗，近年来在临床上得到了良好的应用。在相关的动物研究中，达比加群和利伐沙班可能与流产和胎儿损伤相关，阿哌沙班和依度沙班尚未观察到对母体或胎儿的不良影响[18]。目前尚无妊娠期及哺乳期药物使用安全性的大型临床研究，但有病例报告称，1例有反复DVT病史的孕妇在妊娠第1～19周使用了利伐沙班，分娩的足月新生儿有生长受限的表现，但还不能确定其因果关系[19]；在依度沙班治疗VTE的试验中也报道了10例在妊娠6周期间有过依度沙班暴露的病例，其中4例足月分娩，2例早产，1例妊娠早期自然流产，3例选择了终止妊娠[18]。在一项人类胎盘的离体试验中发现达比加群及其前体能通过胎盘的直接证据[20]，也有研究观察到利伐沙班可经乳汁少量分泌[21]。考虑到潜在的对胎儿和新生儿安全性影响，2018年ACOG仍未推荐妊娠期使用此两类药物，并提出一旦正在使用此这类药物的妇女怀孕，需及时转换为LMWH治疗[8]，2019年ESC/ERS也做出了类似的建议[13]。

1.2 抗凝治疗策略 在妊娠期UFH和LMWH的半衰期均会缩短，血浆峰值浓度降低，因此建议增加剂量和频率以保证药物的有效浓度。2018年ACOG[8]推荐根据妊娠期高危因素调整相应的抗凝药物、剂量和频次。妊娠期常用的抗凝治疗方案级别及其对应药物剂量见表1[8]。急性发作的VTE或血栓高危的孕产妇建议采用调整剂量抗凝方案(指LMWH根据孕产妇的体重或UFH根据活化部分凝血活酶时间而调整的剂量)，又称治疗性剂量。由于LMWH主要经过肾脏代谢，那些存在肾功能障碍的患者可能因为药物的蓄积而增加出血风险，因此可能需调整LMWH的剂量[22]。2012年美国胸科医师协会明确指出[23]，若肌酐清除率<30mL/min，建议减少LMWH的治疗剂量或进行抗Xa因子监测。对于有效的治疗周期，目前建议根据情况初始治疗3～6个月后可降低抗凝方案级别至中间剂量或预防性剂量，持续至产后6周。2018年ESC[24]同样建议妊娠期抗凝治疗应至少持续3个月并维持至分娩后6周。

表1 抗凝治疗方案级别及对应剂量

在产妇面临分娩时，需如何进行抗凝治疗的调整?根据ACOG的建议[8]，接受LMWH预防剂量的孕产妇，在分娩前至少停药12h；接受治疗剂量者，至少停药24h；接受每日2次及以上7500U UFH者，建议停药12h，同时评估凝血功能；另外，在预计分娩时可将LMWH更换为半衰期更短的UFH。当暂停抗凝药物治疗后需及时使用物理预防措施(如下肢充气加压泵)。

产后又如何继续抗凝治疗?产后恢复药物抗凝治疗以前，应该继续维持物理预防措施，通常在阴道分娩后4～6h或剖宫产术后12h恢复药物抗凝治疗[2]，同时需要注意椎管内神经阻滞操作对用药时间的影响。当产后抗凝治疗需要超过6周而无需哺乳者，可以考虑与华法林桥接治疗或者直接转换为新型口服抗凝药物[8]。桥接治疗的方案为初始剂量5mg/d的华法林与肝素类药物重叠应用，持续2天后根据国际标准化比值(INR)调整剂量，直至INR连续2天达到治疗范围(2.0～3.0)后停用肝素类药物，改为华法林单一用药。有机械心脏瓣膜的孕产妇，在产后24h即可开始华法林和肝素类药物的桥接治疗[8]。没有机械心脏瓣膜且抗凝治疗需超过6周的产妇若无哺乳需求，出血风险减退后(通常是产后1～2周)可考虑直接改为新型口服抗凝药物[8]。

1.3 抗凝药物治疗的监测 在应用LMWH期间，需评估血小板计数的基线水平，必要时定期监测，同时监测血清肌酐水平[12]。同样地，在UFH治疗时也需评估血小板计数的基线水平，并要特别注意肝素诱导的血小板减少症[12]。

对于LMWH，因其有可预测的药代动力学与药效动力学，安全有效，在临床使用过程中一般无需监测，但对于一些特殊患者，如妊娠、肥胖、肾功能不全、新生儿及儿童，可能需进行抗Χa因子监测[23]。抗Xa因子测定可用于监测LMWH的治疗效果，LMWH的抗Χa与抗Ⅱa活性之比为2～4∶1，主要取决于分子量，一般分子量越小其比值越大[25]。抗Χa因子测定建议在给药后3～5h达到峰值时进行，一般推荐采样时间是给药后4h测定峰值浓度，如果有需要监测谷值，则应在给药后12h及下一次给药前即刻采集血样。抗Χa因子峰浓度水平一般应在0.6～1.0IU/mL[8]，高于此浓度出血风险增加，低于此范围则抗凝效果有限。

既往认为，在妊娠期使用LMWH可能需增加药物剂量，监测抗Χa因子活性是有必要的[26]；也有学者从凝血功能的改变角度出发，认为妊娠期存在凝血功能亢进，纤维蛋白溶解等生理变化，支持行抗Xa因子监测LMWH的治疗效果[27]；另有报道称，对有机械瓣膜的孕产妇进行抗Xa因子监测并根据监测结果调整LMWH用药剂量是有效的[28]。但近年来学界也存在着不同的声音，认为妊娠期使用LMWH治疗无需常规监测[10]：目前缺乏最佳抗Xa因子水平的数据，且测量方法本身也具有一定的局限性；此外，妊娠期间频繁根据体重进行LMWH剂量调整的临床获益与危害尚无可靠的数据比较[29]。因此，2019年ESC/ESR建议[30]，仅将血浆抗Xa因子水平监测用于特殊的高危情况，如复发性VTE、肾功能不全和极端体重的孕产妇。

1.4 抗凝治疗与麻醉相关问题 抗凝治疗后最担心的麻醉相关问题是椎管内麻醉操作的时机，以尽可能降低发生蛛网膜下腔或硬膜外血肿的可能。对于椎管内神经阻滞操作的时机，2018年ACOG给出了具体的建议[8]：如行择期剖宫产术，预防性LMWH或UFH在椎管内麻醉前需停药12h，接受治疗剂量者需停药24h；在椎管内麻醉及导管移除至少1h后可重新启动UFH治疗；而对于LMWH，椎管内麻醉12h后，导管移除至少4h后方可启动预防性治疗，若是重启治疗剂量，则需在椎管内麻醉24h后，导管移除4h后启动。2018年美国产科麻醉与围产期学会特别强调[31]：在椎管内麻醉操作后，接受治疗剂量抗凝药物的孕产妇需密切监测硬膜外血肿的可疑症状和体征，如突然出现的背痛、棘突或棘突旁区域压痛，疼痛部位以下的运动、感觉障碍以及其他脊髓压迫症状等。一旦怀疑发生硬膜外血肿，应立即行脊髓的影像学检查，尽早进行干预，以改善神经功能恢复的预后。

2 溶栓治疗、手术取栓以及下腔静脉滤网置入

非妊娠期常用的溶栓药物包括组织型纤溶酶原激活物、尿激酶、链激酶等，通过直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，促进纤维蛋白溶解发挥溶栓作用。在我国曾报道过妊娠期溶栓治疗成功和发生不良结局的病例[32]，但考虑到溶栓治疗可能引起胎盘早剥和出血的风险高，并且缺乏妊娠期溶栓治疗安全性和有效性的研究[33]，因此不建议在妊娠期进行溶栓治疗。手术取栓方式主要是进行肺动脉血栓剥离术，在妊娠妇女中需严格把握指征。2019年ESC建议[30]，妊娠期只有发生血流动力学不稳定的急性肺栓塞，才考虑进行溶栓或手术取栓治疗。

下腔静脉滤网通过机械性阻挡下肢远端的静脉血栓脱落转移到肺部。经过了足量抗凝治疗后VTE复发风险仍旧很高或有抗凝禁忌的孕产妇(如出血性卒中、活动性出血或既往对肝素曾发生高危的并发症等)，可考虑放置下腔静脉滤网[33]，建议使用可回收或临时性滤网，于肾静脉上水平置网，并在产后取出。因滤器置入可能导致妊娠期间滤器迁移和下腔静脉穿孔的风险增加[7]，故需在个体化评估，权衡利弊后谨慎使用，并需要考虑放置滤网时放射线暴露对胎儿的影响[34]。

我国妊娠相关VTE的指南或共识主要依据自身特有的发病风险、医疗环境及体系，参考国外指南制定，在我国的具体实践仍需长期验证。基于妊娠妇女的特殊性，尚需更多高级别循证医学证据来规范妊娠相关VTE的治疗。近期上海市发布了孕产妇血栓治疗的专家共识，但多是依据国外指南制定的相关方案，我们还亟需制定更加符合中国孕产妇VTE的治疗指征、治疗方案、疗效评估等具体方案。