伏立康唑高风险代谢性药物相互作用分析

连玉菲 刘洪涛 张玥 邱学佳 方灵芝 董占军

药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同、相加或拮抗作用[1]。主要包括药代动力学相互作用(吸收性药物相互作用、代谢性药物相互作用、排泄性药物相互作用等)、药效学相互作用两大类，其中代谢性药物相互作用发生率最高，约占药代动力学相互作用的40%，常见药物相互作用的23%。随着近年来精准医学的迅速发展，药物代谢酶的研究不断深入，人们对于P450酶系的药物代谢性相互作用也越发重视。据统计，目前临床上>90%的代谢性药物相互作用都是由P450酶活性的改变引起[2]。伏立康唑是常用的三唑类抗真菌药，适用于呼吸系统、血液系统、泌尿系统、神经系统等真菌感染患者，随着其在临床上的广泛应用，伏立康唑与其他药物联合使用的机会也大大增加。目前已知，伏立康唑在人体主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢[3]，因此，可影响(诱导或抑制)CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性的药物与伏立康唑合用时，均可能影响伏立康唑体内代谢，从而影响伏立康唑的血药浓度，导致伏立康唑疗效降低或不良反应发生显著增加。因此，关注伏立康唑与其他药物的联合使用情况，有助于规避不良代谢性药物相互作用的发生。笔者通过收集三级甲等综合性医院——河北省人民医院(以下简称“我院”)住院医嘱中伏立康唑的合并用药情况，评价医嘱中潜在的代谢性药物相互作用，为临床中伏立康唑的合理使用提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 使用由四川美康医药软件公司研发的美康PASS临床药学管理系统，输入关键词“伏立康唑”，调取我院从2016年6月1日到2020年5月31日所有临床科室中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片(分散片)的病例，筛选伏立康唑及其联合用药时间>3天的案例进行数据统计，调查医嘱中伏立康唑联合用药情况。

1.2 方法 采用回顾性分析，从以上收集的病例中筛选出长期医嘱中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片期间有其他合并用药的病例。参照美国FDA批准的注射用伏立康唑(商品名：威凡)说明书为依据，通过查阅文献及相关诊疗规范、治疗指南等获得具有与伏立康唑存在相互作用的药物，(即因药物相互作用导致注射用伏立康唑或合并用药体内血药浓度变化)。对我院住院医嘱中注射用伏立康唑的合并用药情况进行归类分析，并基于P450酶(影响CYP2C19 活性、CYP3A4、CYP2C9活性)代谢角度评价医嘱中潜在的高风险代谢性药物相互作用。

1.3 高风险药物相互作用评判标准 以Micromedex 药物相互作用数据库提供的联合用药信息为基础，将筛选出的伏立康唑联合用药，按照国际药物相互作用的严重性分级标准，分为四级，A级(禁忌)：相互作用可以威胁患者生命，联合使用是禁忌；B级(严重)：相互作用可能威胁患者生命，如果必须联用，需要干预去减少或预防严重的不良反应；C级(中度)：相互作用可能会引起患者病情加重，需要严密监测；D级(轻度)：相互作用临床效应有限，不需要替代药物。统计总体药物相互作用级别时，一名患者同时存在多个级别的药物相互作用时，以最高级别计数1次，不重复计数。统计各药药物相互作用级别时，同一患者存在多要高风险联合时，按药品种类重复计数。本研究重点统计分析A级、B级相互作用，这两类相互作用对临床治疗效果及不良反应发生存在较明显影响，联合应用时需给予相关干预，故将上述两类认定为存在高风险的联合用药。C级和D级联合用药，临床使用时无需过多干预，仅加强监护即可，故不做过多分析与统计。

2 结果

2.1 提取的病例情况 总共收集到长期医嘱中含有伏立康唑的病例416例，筛选出合并用药的病例有416例，其中存在高风险代谢性药物相互作用的联合用药病例有203例，占联合用药总病例数的48.80%。

2.2 伏立康唑联合用药患者及科室分布情况 在416例联合用药病例中，包含女性284例(68.27%)，男性132例(31.73%)；其中存在高风险代谢性药物相互作用的共计203例，这些患者中包含女性126例(62.07%)，男性77例(37.93%)，表现为女性多于男性。患者的年龄主要集中在65～85岁。主要分布科室为重症医学科、呼吸内科、老年病科、肿瘤科等感染多发科室。见表1。

表1 存在伏立康唑联合用药的科室分布

2.3 伏立康唑联合用药药品类别分布情况 在416例联合用药病例中，与伏立康唑联合使用的药物共计33个类别(药理作用分类)129个品种，其中按与伏立康唑合用频次，由高到低排名前5位的药物类别分别为抗菌药物(美罗培南、头孢哌酮钠舒巴坦钠、万古霉素、利福平等)、解热镇痛药(布洛芬胶囊、赖氨匹林等)、质子泵抑制剂(奥美拉唑/艾司奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等)、抗凝血药物(低分子肝素、华法林、利伐沙班等)、祛痰药(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸、桉柠蒎等)。均为临床各科室使用率较高的常用药品。见表2。

表2 伏立康唑联合用药中使用频次排名前15的药物类别

2.4 伏立康唑高风险联合用药风险靶点分布情况 在416例联合用药病例中，有203例与伏立康唑存在P450酶(如：CYP2C19、CYP2C9、CYP450)代谢相关的高风险联合用药，其中使用频次排名前5位的药物品种为布洛芬缓释胶囊、艾司唑仑片、注射用赖氨匹林、注射用奥美拉唑、阿托伐他丁钙片。其中包括说明书中明确禁止联合使用的药物：利福平片(7例)、多潘立酮片(8例)、圣-约翰草提取物片(5例)。见表3。

表3 伏立康唑高风险联合用药使用频次前20的药物品种及风险靶点

2.4.1 含有影响CYP2C19活性的药物:在203例高风险联合用药病例中，含有抑制CYP2C19活性药物的病例有近200例，其中质子泵抑制剂居多，共计140例，分别为注射用奥美拉唑钠(57例)、奥美拉唑镁肠溶片(26例)、奥美拉唑肠溶胶囊(17例)、奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(12例)、注射用艾司奥美拉唑(21例)、埃索美拉唑肠溶胶囊(7例)，这种PPI类高风险联合用药占比约68.97%；含诱导CYP2C19活性药物的病例有50余例，除利福平片(7例)、圣-约翰草片(3例)外，其余均为银杏叶制剂(银杏叶提取物片(28例)、银杏叶提取物注射液(10例)；其中银杏叶类制剂高风险联合用药占比约18.72%。

2.4.2 含有影响CYP3A4活性的联合用药:在203例高风险联合用药病例中，含有抑制CYP3A4活性药物的处方有120余例，其中除多潘立酮(8例)外，其余均为他汀类降脂药，共计112例，分别为阿托伐他汀钙片(75例)、辛伐他汀片(26张)和辛伐他汀滴丸(11张)，这种降脂药高风险联合占比约55.17%；同为CYP3A4底物，竞争相同代谢酶，共计200例，分别为艾司唑仑片(138例)、咪达唑仑(35例)、羟考酮(23例)、长春新碱(4例)，其中艾司唑仑片的高风险联合占比约67.98%，；含诱导CYP3A4活性药物未发现。

2.4.3 含有影响其他代谢酶活性的药物:在203例高风险联合用药病例中，含有影响其他P450酶活性的处方共计200余张，其中主要是影响CYP2C9活性的解热镇痛药类处方居多，包括双氯芬酸片(16例)、布洛芬缓释胶囊(181例)，这种高风险联合占比约97.04%。

2.5 伏立康唑高风险联合用药中药物相互作用程度分级 依据Micromedex药物相互作用数据库、药品说明书及相关文献信息，本次调研中416例联合用药患者中，存在A级-D级不同程度药物相互作用。见表4。

表4 伏立康唑联合用药药物相互作用程度分级

2.6 伏立康唑高风险药物相互作用分级与干预情况 A级B级高风险联合用药共计203例，存在伏立康唑血药浓度升高致视觉、神经系统、肝肾功能异常；伏立康唑血药浓度降低临床治疗无效，或联合用药浓度变化致相关不良反应发生、疗效欠佳等风险。对于A级相互作用不推荐联合；B级相互作用推荐调整联合用药方案，降低相互作用致不良反应发生。但本次调研中大部分高风险联合用药未给予相关干预，临床治疗存在较大隐患。见表5。

表5 伏立康唑高风险药物相互作用分级与干预情况

3 讨论

3.1 注射用伏立康唑体内代谢特点 药物进入体内后主要在肝脏迅速发生代谢，其最主要代谢产物为几乎无抗菌活性的N-氧化物。研究表明，伏立康唑转化成N-氧化物经肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢，其中CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之，CYP2C9作用最小[4]。代谢酶CYP2C19和CYP3A4的活性，可影响伏立康唑的血药浓度，从而影响伏立康唑的治疗效果及不良反应的发生；同时，伏立康唑既是上述3种CYP450 酶的底物，也是它们的抑制剂，也可增加或降低联合使用药物的血药浓度。

3.2 典型高风险联合用药相互作用机制与治疗策略

3.2.1 伏立康唑与质子泵抑制剂奥美拉唑(CYP2C19抑制剂)联合:质子泵抑制剂的体内主要代谢酶是CYP2C19，与伏立康唑合用时，二者竞争CYP2C19的同一结合位点，使伏立康唑与质子泵抑制剂血药浓度均发生不同程度的升高，疗效增强的同时也导致药物相关性不良反应风险增加。有研究表明，奥美拉唑与伏立康唑合用时，奥美拉唑的峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别增高116%和 280%，伏立康唑的 Cmax和AUC分别增高15%和41%，二者血药浓度均明显升高，但奥美拉唑血药浓度增加更为明显[6]。众多PPI制剂中奥美拉唑显示出最强的抑制作用，雷贝最弱。临床应用中建议监测伏立康唑血药浓度，及时调整剂量，并尽量选择与伏立康唑相互作用小的 质子泵抑制剂如：泮托拉唑或雷贝拉唑。

3.3.2 伏立康唑与银杏叶制剂(中效CYP2C19活性诱导剂)联合:有报道银杏叶提取物通过Nrf2介导的信号通路，明显增加了大鼠肝脏的CYP酶的含量和CYPZBmRNA的表达，尤其是对CYP2C19有极大的诱导作用[7]。因此，当银杏叶及伏立康唑联合使用时，CYP2C19活性增强，可能使伏立康唑的体内代谢加快，从而降低伏立康唑在血中的药物浓度，使得伏立康唑抗真菌的疗效降低。临床应用中应尽量避免二者联合，如必须合用时，建议酌情增加伏立康唑用量，并监测药物血药浓度及时调整用量。

3.3.3 伏立康唑与利福平及圣约翰草(强效CYP2C19活性诱导剂)联合:利福平与圣约翰草都是主要通过增加CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19酶的活性或提高P-gp的表达与伏立康唑发生药物相互作用。利福平的一项队列研究显示，利福平(600 mg，1次/d)可使健康志愿者服用伏立康唑(200 mg，2次/d，7 d)的稳态cmax、AUC分别降低93%、96%[8]；然而，在合用利福平时，双倍剂量的伏立康唑也不能恢复到无利福平时的cmax、AUC水平。一项对照研究结果显示，伏立康唑与圣约翰草提取物联合使用后，伏立康唑AUC下降59%[9]。鉴于上述药物相互作用程度较为显著，故目前临床应用中不禁止上述两药与伏立康唑联合使用。

3.2.4 伏立康唑与胃动力药多潘立酮(CYP3A4 活性抑制剂)联合:多潘立酮主要代谢酶为CYP3A4，其可通过与伏立康唑竞争代谢酶CYP3A4的结合位点，而使伏立康唑代谢减慢，体内蓄积导致不良反应发生风险明显增加[10]。同时，多潘立酮可致T间期延长而发生致命性严重室性心律失常的风险。伏立康唑既对CYP3A4酶具有较强抑制作用，同时也已有报道少数患者用药后出现尖端扭转型室性心律失常。故多潘立酮与其合用时，可能因代谢减少，药物体内蓄积浓度升高；及两药对心脏传导的双重抑制作用，使患者发生心律失常的风险显著增加，甚至有致命性侵害，临床禁止两药联合使用。

3.2.5 伏立康唑与降脂药阿托伐他汀/辛伐他汀(CYP3A4底物):研究发现，脂溶性他汀(如：辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通过对代谢酶CYP3A4产生竞争性抑制作用，两药联合时可导致伏立康唑与他汀类降脂药血药浓度均发生不同程度的升高。易诱发他汀类药物相关性肌病。Doran, E.等报道过辛伐他汀与伏立康唑合用时导致横纹肌溶解的个案[11]，建议联合用药时，应减少他汀类药物常规使用剂量，以减少不良反应的发生。

3.2.7 伏立康唑与解热镇痛药布洛芬/双氯芬酸(CYP2C9底物):非甾体类解热镇痛药布洛芬与双氯芬酸与伏立康唑联合使用时同为底物竞争CYP2C9相同结合位点，导致布洛芬及双氯芬酸血药浓度显著升高，而伏立康唑因其经CYP2C9代谢不足10%，故血药浓度影响较小。研究发现，双氯芬酸、塞来昔布、布洛芬、替诺昔康及吡罗昔康分别与伏立康唑联用时，其 AUC0-inf的值比单用时分别增加了82%、61%、77%、2%和1%[13]。结果提示双氯芬酸与布洛芬血药浓度受伏立康唑代谢性相互作用影响较明显，临床合并用药时应适当减量，伏立康唑血药浓度波动幅度较小可不调整剂量。

综上所述，我院住院医师在使用注射用伏立康唑时，因不了解伏立康唑高风险联合用药相关情况，使治疗中不安全的用药因素增加。为规范我院合理用药，建议药师应及时为临床医师推送最前沿药物相互作用研究进展，提高医师对不合理联合用药的警惕性及关注度；(2)专科药师积极参与联合用药治疗方案制定与调整，与医师沟通协作，减少高风险联合用药；(3)同时加强药品不良反应监测力度，采取各种有效措施保障患者的用药安全。