血清25羟维生素D水平与左旋甲状腺素治疗新生儿先天性甲状腺功能低下远期疗效的相关性

张祥生

先天性甲状腺功能低下(CH)是临床中常见的内分泌疾病，流行病学调查显示，CH发病率为0.6%～0.9%，甲状腺激素分泌不足是发病的常见病因[1]。新生儿CH发病在早期并无明显症状，较容易被忽视，延误最佳治疗时机，导致新生儿发生不可逆的生长发育障碍[2]。常规营养支持、规范喂养等干预措施虽在短时间内可有效改善患儿的临床症状，但患儿甲状腺激素分泌功能未得到明显改善，且仍有预后不佳[3]。左旋甲状腺素(L-T4)是目前治疗CH的理想方法，药物口服吸收后利用度高，不仅可改善患儿临床症状，还可促进患儿甲状腺功能提高，但仍有部分CH患儿经L-T4规范治疗后存在智力障碍风险，生长发育受损，远期疗效不佳[4,5]。故寻求可早期预测CH患儿经L-T4规范治疗后远期疗效的指标十分必要。维生素D是调节机体钙磷代谢，影响机体免疫功能的重要指标，在众多疾病发生及发展中发挥重要作用，血清25-羟维生素D[25-(OH)-D]是维生素D的主要存在形式，研究显示，25-(OH)-D与甲状腺功能减退有一定联系[6]。故推测25-(OH)-D可能与CH患儿L-T4治疗的远期疗效存在一定联系。本研究观察CH患儿25-(OH)-D表达，分析25-(OH)-D与患儿远期疗效的关系，为后续提高CH患儿的远期治疗效果提供依据，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月至2017年12月于我院分娩的65例新生儿CH患儿，其中男30例，女35例；初诊日龄3～7 d，平均日龄(5.04±0.36)d；出生时体重2.3～4.3 kg，平均(3.37±0.31)kg；分娩方式：阴道分娩40例，剖宫产25例；主要抚养人文化水平：高中及以下21例，大专或中专30例，本科及以上14例。本研究符合伦理学相关规定，且患儿家属对本研究资料采集知情。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①均符合《先天性甲状腺功能减低症诊疗共识》[7]中新生儿CH诊断标准，且经实验室血清检查、X检查等确诊；②患儿均为非早产儿；③患儿均在妇幼保健院接受L-T4规范治疗，并获得随访结果，随访时间≥3年；④相关病历资料及相关量表评分表资料等均完整。

1.2.2 排除标准:①合并先天性心脏病患儿；②合并颅内感染、窒息、缺血缺氧性脑疾病；③治疗过程中因转院或其他因素导致治疗中断；④合并其他遗传性、代谢性或内分泌性疾病；⑤伴凝血功能异常。

1.3 方法

1.3.1 L-T4治疗:均给予口服L-T4(Merck KGaA，规格：50 μg/片)规范治疗，根据患儿体重、血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)等水平确定初始剂量：5～15 μg·kg-1·d-1，1次/d，晨起服用；治疗2～4周复查TSH、FT4等血清指标，若有异常，调整L-T4剂量，维持TSH在正常范围内、FT4水平在正常高值为剂量合适标准；1周岁以内每1～2个月随访1次，复查血清指标；1～3周岁每2～3个月随访1次；3周岁以上每6个月随访1次；随访期间根据患儿临床表现及TSH、FT4等监测结果调整药物用量，持续使TSH在正常范围内、FT4水平在正常高值范围。

1.3.2 远期疗效评估及分组:随访结束时，参照韦氏幼儿智力量表(C-WYCSI)[8]评估患儿远期疗效，该量表共包括操作智商、语言智商及总智商3个维度，进入测试者信息管理，输入相关信息，选择城市或农村对应不同常模表，保存，开始测试各个量表，完毕后点击生成个人报告，自动生成总智商评分；总智商得分≥85分为智力正常；总智商得分在70～84分间为临界水平，<70分为智力低下；本研究中将C-WYCSI中总智商得分<85分纳为疗效不佳组；反之为疗效较好组。

1.3.3 实验室指标检测:患儿治疗开始前空腹采血5 ml，置于抗凝管中静置60 min，以3 000 r/min速率离心10 min(湖南湘立科学仪器有限公司提供的XL5A型离心机)，分离血清，置于-20℃环境中保存待检；采用化学发光免疫法测定血清25-(OH)-D、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，试剂盒均由美国西门子医学诊断股份有限公司提供；所有操作均严格遵照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 L-T4治疗远期预后及分组情况 65例CH患儿评估显示，疗效不佳16例占24.62%(16/65)；疗效较好49例占75.38%(49/65)。

2.2 2组患儿基线资料比较 2组患儿基线资料比差异无统计学意义(P>0.05)；疗效不佳组患儿血清IGF-1、25-(OH)-D水平均低于疗效较好组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿基线资料比较

2.3 各指标影响CH患儿L-T4治疗远期疗效的Logistic回归分析结果

2.3.1 二元回归分析:将血清IGF-1、25-(OH)-D表达作为协变量，将CH患儿L-T4治疗远期疗效作为因变量(1=疗效不佳，0=疗效较好)，经二元Logistic回归分析显示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表达均可能是CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 二元Logistic回归分析

2.3.2 多元回归分析:将CH患儿L-T4治疗远期疗效作为因变量(1=疗效不佳，0=疗效较好)，将血清IGF-1、25-(OH)-D表达作为协变量，同时纳入性别、出生时体重等其他经初步检验差异无统计学意义的资料，建立多元Logistic回归模型，在校正性别、出生时体质量等基线资料带来影响后，结果显示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表达均是CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 各指标影响CH患儿L-T4治疗远期疗效的多元Logistic回归分析

2.4 血清25-(OH)-D水平预测CH患儿L-T4治疗远期疗效的价值分析 将CH患儿L-T4治疗远期疗效作为状态变量(1=疗效不佳，0=疗效较好)，将血清25-(OH)-D的表达作为检验变量，绘制ROC曲线图，结果显示，当血清25-(OH)-D的cut-off值取值为59.470 nmol/L时，提示CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳高风险，且此时血清25-(OH)-D水平预测CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的AUC为0.885(95%CI：0.768～1.000)，有一定预测价值。见图1。

图1 血清25-(OH)-D水平预测CH患儿L-T4治疗远期预后价值的ROC曲线图

3 讨论

有研究表明，新生儿CH无特异性症状表现，是儿童时期常见的智残性疾病，一旦出现症状，是不可逆的，此病迟发现对儿童智力发育影响很大，尽早实施激素替代治疗对促进患儿预后，减轻体格及智力发育损害具有重要作用[9]。L-T4活性与甲状腺激素T3或T4有一定相似处，口服后无首过清除作用，半衰期较短，应用在CH患儿中，可提高线粒体代谢及能量利用水平，促进患儿生长发育，且不会因长期摄入L-T4引起甲状腺激素蓄积，导致一系列不良反应，安全性好，应用广泛[10,11]。但经临床实践发现，CH经L-T4治疗后，仍有部分患儿出现智力障碍，远期效果不佳[12]。

已有的研究表明，甲状腺激素生理作用较为广泛，可调节机体生长发育、新陈代谢等过程，而这一过程失调是导致CH患儿智力障碍的重要因素[13]。甲状腺激素不仅受甲状腺自身功能调节，还受内分泌腺如IGF轴的影响，IGF-1是一种单链蛋白，功能与胰岛素近似，与甲状腺激素可相互调节作用，具有较好地促进新陈代谢的能力[14,15]。IGF-1可抑制甲状腺细胞蛋白质合成，促进甲状腺细胞分化，同时可与TSH共同促进甲状腺球蛋白表达[16]。研究发现，IGF-1有一定免疫调节作用，可在一定程度上促进T淋巴细胞的增殖，提高抗体反应，进而参与甲状腺免疫调节过程，CH可导致IGF-1水平下降，影响生长发育[17]。故推测IGF-1水平可能与CH患儿远期疗效有一定联系。本研究结果显示，疗效不佳组患儿血清IGF-1水平低于较好组，且经Logistic回归分析检验结果显示，血清IGF-1低表达是CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的影响因素，但IGF-1影响CH患儿疗效的OR值略低于血清25-(OH)-D，提示IGF-1指标稳定性不佳，可能易受其他因素影响。

维生素D是体内重要的类固醇激素，主要作用是调节钙磷代谢平衡，有研究发现，维生素D还可通过影响免疫细胞增殖及分化等起到免疫调节作用[18]。25-(OH)-D是一种脂溶性维生素，是维生素D主要形式，主要通过与维生素D受体相结合发挥生理作用，研究证实，维生素D可调节机体免疫，通过影响免疫功能参与甲状腺疾病发生及发展，且甲状腺滤泡细胞中存在维生素D受体，提示25-(OH)-D在甲状腺中发挥一种作用，可能是甲状腺疾病发生及发展的重要因素[19]。

本研究结果显示，疗效不佳组患儿血清25-(OH)-D水平为(56.69±5.03)nmol/L均低于疗效较好组的(70.02±5.69)nmol/L，且经Logistic回归分析结果显示，血清25-(OH)-D低表达是CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的重要影响因素，提示血清25-(OH)-D水平与CH患儿L-T4治疗远期疗效存在一定的联系。分析其原因可能为CH属于甲状腺疾病，主要原因是甲状腺不发育或者发育不全，25-(OH)-D是维生素D重要形式，甲状腺滤泡细胞中存在维生素D受体，故25-(OH)-D可能参与CH的发生及发展[20]。绘制ROC曲线发现，血清25-(OH)-D水平预测CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的AUC为0.885，有一定的预测价值，且当其cut-off值取59.470 nmol/L时，获得最佳的预测价值，提示血清25-(OH)-D可以作为早期预测CH患儿L-T4治疗远期疗效不佳的重要指标，可指导早期风险评估与治疗的展开。但25-(OH)-D缺乏是否为CH病因之一，亦或仅仅只是CH的表现，均不清楚，具体的作用机制也尚待研究证实。

综上所述，血清25-(OH)-D表达与CH患儿经L-T4治疗远期疗效有关，低表达可能提示远期疗效不佳高风险，早期监测CH患儿血清25-(OH)-D水平，可指导患儿经L-T4治疗是否获益理想或疗效不佳风险的预测评估，对指导早期合理治疗计划调整有积极意义。