潘智敏治疗阿尔茨海默病用药规律挖掘分析

王 翰 潘智敏 姚铁飞 韩 梅 谢征雯

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性的、全面的、不可逆的认知功能衰退。大脑皮层与皮层下的老年斑、β-淀粉样变性、神经纤维纠缠是其典型的病理特征[1]。临床上以认知功能受损、日常生活能力下降及精神病样症状为主要临床表现。AD 属于中医“呆病”“痴呆”“健忘”的范畴。潘智敏教授是浙江中医药大学博士生导师，浙江省国医名师，第四、六批全国名老中医专家学术经验继承指导老师、全国首批中国中医科学院中医药传承博士后导师。长期从事老年病临床、科研、教学工作，对AD 有丰富的临证经验。本文通过中医传承辅助系统平台对潘教授治疗AD 的用药规律进行数据挖掘分析。

1 资料与方法

1.1 处方收集 选取2017 年1 月1 日—2019 年1月1 日在浙江省立同德医院老年科住院，且符合AD诊断标准[2]病例119 例，处方数量为238 张，每个患者收录处方2 张。

1.2 资料录入 将238 个处方录入“中医传承辅助系统软件V2.5”。对录入的中药进行规范化统一命名，如川军，统一录入为大黄。

1.3 数据分析 利用中医传承辅助系统软件V2.5，进行药物四气、五味、归经的频数分析、组方统计分析、聚类分析、新方分析等[3]。

2 结果

2.1 用药频次分析 收集AD 处方238 张，纳入214 味中药，其中频次最高的是僵蚕（223 次），频次最低的荷叶（1 次）、郁李仁（1 次）、莲子心（1 次），使用频次在80 以上的药物有15 味（见表1）；四气频率：寒（2685 次）、凉（462 次）、温（215 次）、热（1 次）；五味频率：苦（1886 次）、甘（1825 次）、辛（943 次）、咸（683 次）、酸（124 次）；前5 的药物归经频率：肝（2366 次）、肺（1910 次）、胃（1202 次）、心（1073 次）、肾（609 次）、胆（451 次）、脾（417 次）、小肠（362 次）、大肠（303 次）、心包（255 次）、膀胱（237 次）。

表1 用药频次>80 的药物汇总表

2.2 药物关联分析 根据用药模式关联分析，得到的药物关联组合共计1384 组。将其降序排列，最高频次的药物组合是：钩藤、僵蚕，共210 次，最低频次的药物组合是：重楼、青蒿、桑叶，共47 次。药物关联组合见表2。药物关联规则见表3。关联规则网络展示见图1。

图1 药物关联规则网络

表2 频次>160 的药物关联组合表

表3 二项、三项药物组合关联规则表（置信度>0.9）

2.3 药物聚类分析 依据常用中药功效主治的相关性，将高频药物进行聚类分析，得到药物核心组合共计8 组，见表4。

表4 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

3 分析与讨论

潘教授认为，老年人患病有多积、多瘀、多病、多虚的特点[4]。老年病的“多虚”以“瘀积”为病理基础，由于血液循环中痰浊瘀毒的瘀堵，气血津液无法濡养周身，以致机体虚损。AD 患者多喜食肥甘厚味，饮食无度，导致脾失健运，极易化生痰浊、热毒之邪，生风耗血，影响机体气血津液的运行。痰浊、热毒、瘀血、风动在AD 复杂病机形成中有重要作用。该病以肝风证、痰浊证、热毒证、瘀毒证为常见证型，也可风、痰、热、瘀多证兼夹存在，以及在此“积瘀”基础上形成的肝肾阴虚证型。潘教授在治法治则上强调“祛邪”为主，通过先攻后补来辨证施治，把痰浊瘀毒等瘀积的病邪清理干净，方可投补益方药，使虚能进补。从肝、肺、胃入手，平肝熄风、清肺化痰、清泻胃火以祛邪。其中，清热、平肝的药物均剂量较大，如钩藤30g、水牛角30g、蒲公英30g。补虚药，如北沙参、生地黄、女贞子等，剂量小，多仅3～6g，以免闭门留邪，变生它证。由于久病入络，气血瘀滞，潘教授还强调活血化瘀药的应用。

数据挖掘系统显示，最常用的药性味归经以寒、苦、甘、辛为主，而热、酸、涩等药味则最少。“热者寒之、疗热以寒药”，寒可以清热、泻火、解毒，苦能泻火、燥湿。印证了AD 致病因素以热毒、痰浊多见。甘药有生津、滋补的功效，辛发散、行气，体现了AD 虚实夹杂的病机特点。常用归肝、肺、胃经的中药，以平肝、化痰、清火为治则，而肝风、痰热、胃火是引起AD病情波动进展的常见原因。根据药物频次分析，潘教授最常用的6 种药物分别是僵蚕、金银花、龙齿、钩藤、连翘、蝉蜕。僵蚕，入肺、肝经，可祛内、外风，上行脑窍化痰散结，平肝祛风。研究表明，僵蚕提取物可减少β-淀粉样蛋白诱导的细胞毒性，对抗氨基酸诱导的海马神经元的神经毒性[5]。蝉蜕，性味甘寒，入肺、肝经，能祛外风，又能熄内风，具有祛痰、解痉、抗炎、抗氧化、抗凝的作用[6]。金银花与连翘均能透热达表，清热解毒，二药伍用，并走于上，气血两清，能尽快驱热毒之邪外出，清热效果显著。钩藤，甘、凉，归肝、心包经，清热平肝，熄风定惊。AD 有风证者最宜用之。龙齿镇惊安神，清热除烦。《药性本草》称其“治烦闷热狂，镇心，安魂魄”，是治疗AD 伴随兴奋躁动等精神症状的常用药物。

潘教授治疗AD 用药主要分布在平肝熄风药、清热化痰药两类。药物关联分析显示，最常用的药物组合是钩藤、僵蚕；僵蚕、龙齿；金银花、僵蚕；钩藤、龙齿；金银花、龙齿。钩藤、僵蚕熄风化痰，钩藤、龙齿熄风安神，这两组药物治疗AD 肝风内动、风痰上扰、肝阳上亢证均有良效。僵蚕、龙齿合用能祛痰散结，镇心安神，对痴呆伴随的癫狂、躁动、不寐均有改善作用。金银花、僵蚕合用清肺化痰，解毒散结，对痴呆痰热阻肺证的咳嗽咳痰效果显著。金银花、龙齿合用清心肺痰热，治疗痴呆痰热扰心证效果佳。药物组合关联规则分析表明，金银花配伍玄参、牛蒡子、金荞麦、地骨皮、浙贝母、蒲公英、黄连、连翘、重楼等清热药；钩藤配伍青葙子，僵蚕、龙齿、重楼、地骨皮等凉肝熄风药；僵蚕配伍蒲公英、蝉蜕、黄芩、金荞麦、浙贝母等清热化痰药；龙齿配伍薄荷、金银花、蝉蜕、柴胡、郁金等清热疏肝药。以上药物关联规律，体现了潘教授主张的痰热、脂浊、瘀毒、肝风病邪贯穿AD病程始终的病机主见。

从药物关联网络图中，提炼出潘教授治疗AD的常用处方——清降通窍方。组方：金银花、连翘、龙齿、钩藤、僵蚕、蝉蜕、青葙子、浙贝母、桑叶、青蒿、重楼、蒲公英、石决明、薄荷。其中，金银花、连翘清热解毒，消痈散结，龙齿、钩藤凉肝熄风，镇心安神，僵蚕、蝉蜕疏风化痰，祛风定惊，共为君药。青葙子味苦性寒、疏风清热、清肝降火，浙贝母清宣肺气、化痰止咳，桑叶清肺润燥、清降肝火，青蒿清热凉血、透达阴分伏热，重楼清热解毒、凉肝定惊，蒲公英清肺化痰、散结消痈，石决明平肝潜阳、凉肝镇风，以上共为臣药，助君药以清热解毒、凉肝熄风、化痰散结，消除诸邪。郁金行气化瘀，疏泄肝胆气机，祛邪外出，为佐药，薄荷其性轻清，上行头面，能引方中诸药以达病所，为使药。肝阳上亢者，加夏枯草、紫贝齿；胃热者，加水牛角、生石膏；肺热者，加三叶青、鱼腥草；痰多者，加竹沥半夏、肺形草；血瘀者，加地龙、土鳖虫；心烦失眠者，加珍珠母、龙骨；阴虚者，加黄精、麦冬；气虚者，加山海螺、人参叶；纳差者，加红曲、鸡内金；口干加鲜芦根、鲜石斛；肝郁者，加柴胡、代代花。

药物聚类分析结果体现了潘教授以清降法作为AD 基本治则，同时，在清降基础上，注重调理、清补中药配伍，倡导清降不忘养阴，祛邪兼顾扶正的用药特点。药物组合1：生石膏、水牛角、灯心草；药物组合2：水牛角、人中白、石膏，均可清泻肺、胃、心火，用于AD 伴火热证；药物组合3：青蒿、桑叶、薄荷，清热解表，用于AD 伴发热者；药物组合4：肺形草、浙贝母、金荞麦，清热化痰，用于AD 痰热阻肺者；药物组合5：鸭跖草、百花蛇舌草、凤尾草，清热利湿，用于AD湿热内蕴者；药物组合6：地骨皮、凤尾草、浙贝母，清肺降火，凉血解毒，用于AD 痰热内蕴日久，耗伤肺阴者；药物组合7：楮实子、熟地黄、白英，补肾清肝，清热解毒，用于AD 肝肾阴虚伴热毒内盛者；药物组合8：熟地黄、白英、僵蚕，滋补肝肾，清热熄风，用于AD 虚风内动，风火相夹者。以上药物组合的应用，可为辨证论治提供客观的用药依据，进一步指导临床用药。