五苓散加减治疗非酒精性脂肪性肝炎的Meta分析*

王 静 秦明慧 张玉佩 杨钦河

暨南大学中医学院 (广东 广州， 510632)

NASH已是全球最常见的慢性肝病，全球普通成人的患病率高达25%，我国发病率为15%～20%[1,2]，但目前缺乏治疗NASH的有效药物。近年来，临床上广泛运用中药治疗NASH，但对五苓散加减联合常规疗法治疗NASH仍缺乏临床疗效的系统评价。本研究收集五苓散加减治疗NASH的随机对照试验进行Meta分析，系统评价其用于NASH的临床疗效，以期为临床治疗NASH提供更充足的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①所有纳入患者的诊断均符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中关于NASH的诊断标准；②研究类型为随机对照试验(RCT)；③试验组患者干预措施为五苓散加减联合常规治疗，对照组患者干预措施为常规西药护肝降脂治疗。

1.2 文献排除标准 ①非随机对照试验；②患者诊断标准不明确；③文献类型为理论性文献、基础研究、动物实验、经验总结、个案报道等；④文献数据雷同或重复发表；⑤检测指标无具体数据。

1.3 文献检索策略 由两名研究者独立检索文献，检索方式为主题词+自由词。数据库主要包括PubMed、the Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI，检索时限为建库到2019年12月。检索词：中文检索词为五苓散、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪肝；英文检索词为WulingPowder，Non-alcoholicFattyLiver Disease/NonalcoholicSteatohepatitis/Non-alcoholic Steatohepatitides。

1.4 资料提取 本研究由2名研究者根据上述独立检索国内外相关文献，阅读每篇文献标题、摘要及全文，根据纳入标准及排除标准判断是否纳入，并交叉核对，当出现意见分歧时交由第三位研究者评判并协商是否纳入。

1.5 质量评价 依据Cochrane 协作网提供的关于RCT偏倚风险评价方法进行评估，主要内容包括7个方面：①随机序列生成；②分配隐藏；③实施参与者盲法 ；④结果评估盲法；⑤不完全结局资料；⑥选择性结局报告；⑦其他偏倚。

1.6 结局指标 本研究以疗程结束后的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)数值和临床治疗总有效率为判定指标。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件分析数据。二分类变量采用相对危险度(RR)作为评价指标，连续型变量采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为评价指标，区间估计采用95%可信区间(CI)表示。采用χ2检验分析各研究结果，若各组研究呈同质性时(P≥0.10，I2≤50%)，则采用固定效应模型，若呈异质性时(P<0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程 初步筛选出120篇相关文献(全部为中文文献)，最终纳入12篇RCT文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 共纳入12项RCT研究，患者样本量总共有1 126例，其中试验组563例，对照组563例。见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入研究文献的质量评价 依据Cochrane系统提供的关于RCT偏倚风险评价方法进行评估，得出所有纳入文献均未提及分配隐藏和使用盲法，且对不良反应的描述均较不全面。见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚图

2.4 临床治疗总有效率的Meta分析 9项研究(病例770例)报道了临床治疗总有效率水平，各研究间存在统计学同质性(P=0.94,I2= 0%)。采用固定效应模型进行合并分析，试验组临床治疗总有效率值明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.64,95%CI:(2.53,5.57),P<0.001]。见图3。

图3 NASH患者治疗有效率森林图

2.5 两组患者ALT的Meta分析 11项研究(病例1 046例)报道了患者ALT水平,各研究间存在统计学异质性(I2= 97%,P<0.001)。采用随机效应模型进行合并分析，试验组ALT值明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.99,95%CI:(-2.15,-1.83),P<0.001]。见图4。

图4 NASH患者ALT水平比较森林图

2.6 两组患者AST的Meta分析 10项研究(病例922例)报道了患者AST水平，各研究间存在统计学异质性(I2= 97%,P<0. 001)。采用随机效应模型进行合并分析，试验组AST水平明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.63, 95%CI:(-1.79,-1.47),P<0.001]。见图5。

图5 NASH患者AST水平比较森林图

2.7 两组患者TC的Meta分析 8项研究(病例710例)报道了患者TC水平，各研究间存在统计学异质性(I2= 96%,P<0.001)。采用随机效应模型进行合并分析，试验组TC明显低于对照组，差异有统计学意义 [SMD=-0.96,95%CI:(-1.12,-0.79),P<0.001]。见图6。

图6 NASH患者TC水平比较森林图

2.8 两组患者TG的Meta分析 8项研究(病例710例)报道了患者TG水平，各研究间存在统计学异质性(I2= 66%,P<0.001)。采用随机效应模型进行合并分析，试验组TG明显低于对照组，差异有统计学意义 [MD=-0.30, 95%CI:(-0.32,-0.28),P<0.001]。见图7。

图7 NASH患者TG水平比较森林图

2.9 偏倚分析 对所纳入文献的临床治疗有效率进行了漏斗图分析。结果显示图形分布对称性较差，说明纳入研究存在文发表偏倚可能。见图8。

图8 治疗有效率发表偏倚的漏斗图

3 讨论

NASH是指除外长期大量饮酒和其他明确的损肝因素所引起，以甘油三酯在肝细胞中蓄积为主要病理改变的肝脏代谢性疾病[15]。目前，NASH的治疗主要包括生活方式干预、药物治疗、调节肠道微生态以及手术外科干预等[16]，但尚无用于NASH治疗的特异性药物。近年来，中药广泛应用于NASH治疗，且收效良好。杨钦河教授认为本病病位在肝脾，湿、浊、痰、瘀致病，肝郁脾虚为本病发生发展的基本病机[17]。五苓散方源于《伤寒论》，方中重用泽泻为君药，以猪苓、茯苓为臣药，以白术、桂枝为佐药。诸药相合，共奏利水渗湿，涤浊祛邪之效。现代药理学证实，泽泻具有降血脂、降血糖、抗炎、调节免疫、保肝及抗氧化应激等作用，为治疗NASH之良药[18]。茯苓具有降血脂、抗氧化活性、调节免疫及养肝护肝的作用；猪苓亦具有保肝、抗氧化等药理作用[19-21]。运用五苓散为基础方加减治疗NASH，健脾以祛湿化浊，温阳以化气行水[22]。

本研究通过Meta分析对五苓散加减联合常规疗法干预NASH的临床疗效进行系统评价，结果显示五苓散加减联合常规疗法干预NASH在临床总有效率，改善肝功能、血脂异常等方面均优于单纯常规治疗。由此可见，五苓散加减联合常规疗法对NASH有较好的治疗作用。同时本研究也存在一定的局限性，纳入的12篇RCT文献虽提及随机分配，但均没有描述随机序列的生成，存在一定的偏倚风险。研究所纳入文献均为国内文献，方法学质量偏低，均未提及分配隐藏和使用盲法，可能存在研究对象选择性偏倚。所纳入文献均为中文阳性结果文献，存在潜在的选择或发表偏倚。所纳入文献对不良反应的描述均较笼统，也未提及随访情况。这些因素使得研究结果存在一定的偏倚风险而影响结论的推广和可靠性。因此，本研究结论仍需高质量、多中心、大样本、前瞻性的RCT研究进一步验证，从而为临床用药提供更加可靠的依据。