CA19－9升高非小细胞肺癌患者的病理特征及预后

李星辰，房 芳，高梦丽，刘华群，王亚囡，宋文广

（华北理工大学附属唐山市工人医院肿瘤内一科，河北唐山063003）

CA19－9是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，它含有一种五糖表位，即乳糖－n－岩藻糖戊糖II［1］，可由多种肿瘤细胞产生，并进入血液循环，故可在血清中检测到，常应用于消化系统肿瘤的辅助诊断，特别是对胰腺癌的诊断价值广为人知［2］。研究发现，肺癌患者的支气管肺泡灌洗液中也可检测到CA19－9的存在［3］。研究发现在一定比例的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中可检测到CA19－9血清水平异常，特别是病理类型为肺腺癌的患者［4－5］。肺癌是发病率、死亡率均居于全球首位的恶性肿瘤［6－7］，其诊断和治疗日益精准化和精细化。CA19－9作为一项检测非常便捷的肿瘤标志物，其与肺癌的临床病理特征和生存预后方面的关系，还未引起足够的关注和深入研究，特别是其与NSCLC的分子病理或基因改变的关系有待探讨，这正是本研究的意义所在。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 纳入标准 以“肺恶性肿瘤”为诊断检索词于我院电子病例系统检索2017年1月1日—2020年8月1日期间就诊患者的病历资料，参照WHO（2015版）肺部肿瘤组织分型诊断标准［8］，将通过痰细胞学检查、支气管镜、胸膜或淋巴结活检、CT引导下经皮肺穿刺或者手术等方法获得的病理诊断依据确诊为NSCLC的患者纳入研究。

1.1.2 一般资料 按照上述纳入标准共获得非小细胞肺癌（NSCLC）病例189例，其中男性112例，女性77例，年龄范围32～84岁，平均（60.96±10.48）岁，79例有吸烟史；病理类型为腺癌137例，鳞癌及其他类型共52例（其中鳞癌41例，大细胞癌2例，异型细胞癌1例，肉瘤样癌1例，类癌4例，腺鳞癌3例）；临床分期为Ⅰ期29例，Ⅱ期24例，Ⅲ期48例，Ⅳ期88例；检测到血清CA19－9水平增高者55例，占NSCLC患者的29.1%；具备EGFR基因检测结果的患者110例，其中阳性患者44例；KRAS检测27例，突变5例。

1.2 方 法

依据病历详细记录纳入患者的性别、年龄、吸烟史、组织病理学类型、基因状态、肿瘤标志物（包括CA19－9）、临床分期、脏器转移等临床特点及诊治经过和生存预后，至少1名影像学副主任医师以上职称的医生协助复阅影像资料以确认临床分期；CA19－9检测采用瑞士巴塞尔Roche公司试剂盒在同一平台进行，血清中CA19－9的正常值为〈34 U/mL，以CA19－9血清检测值34 U/mL为临界值，将纳入病例分为2个队列，小于该值为正常组，大于或等于该值为升高组。对病历无生存终点记录的进行电话随访以获得生存状态。本研究经唐山工人医院伦理委员会批准。

1.3 统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学处理和分析，两组样本临床病理特征组间比较采用t检验或χ2检验，并进行Pearson相关性分析；用Kaplan－Meier法绘制生存函数曲线，采用logrank检验比较两组患者生存期，检验水准为α=0.05，P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CA19－9与一般临床特征的相关性

189例NSCLC患者中CA19－9升高者55例，正常者134例。在CA19－9升高组中87.27%（48/55）的患者为腺癌，其他病理类型共同分享其余的12.73%；正常组中腺癌占66.42%（89/134），其他病理类型共占33.58%；两组腺癌所占比例比较差异有统计学意义（χ2=8.504，P=0.004），pearson相关性分析显示病理分型与CA19－9升高呈弱相关性（r=0.2098，P〈0.05）。结果见表1。

CA19－9升高组中Ⅰ～Ⅲ期患者共占23.64%（13/55），76.36%（42/55）为Ⅳ期患者，而CA19－9正常组中相应占比分别为65.67%（88/134）和34.33%（46/134），CA19－9升高组中Ⅳ期患者的比例显著高于正常组（χ2=32.169，P=0.000），相关性分析显示，CA19－9水平与分期程度有相关性（r=－0.395，P〈0.01）。CA19－9升高状态与年龄、性别及有无吸烟史等则未显示出相关性（P〉0.05）。结果见表1。

2.2 肺腺癌患者CA19－9与基因状态的相关性

入组的137例肺腺癌患者中，具备EGFR、KRAS基因检测结果的患者分别为110例和27例，升高组中39例进行了EGFR检测，10例同时有KRAS检测；正常组中71例具备EGFR检测结果，17例同时有KRAS检测结果。CA19－9升高组和正常组中分别有33.33%（13/39）和43.66%（31/71）的患者具有EGFR基因突变，两组KRAS基因突变的比例分别为20.00%（2/10）和17.65%（3/17），统计学分析显示，血清CA19－9水平与肺腺癌的EGFR和KRAS基因状态无明显相关性（P〉0.05）。结果见表1。

表1 CA19－9与一般临床特征的相关性

2.3 Ⅳ期患者CA19－9与脏器转移的关系

结果见表2。共有88例患者临床分期达到Ⅳ期，其中CA19－9升高组中Ⅳ期NSCLC患者42例，CA19－9正常组中Ⅳ期NSCLC患者46例。在CA19－9升高组中，肝转移发生率33.33%（14/42），高于正常组的15.22%（7/46），差异有统计学意义（P〈0.05）。对其进行Pearson相关性分析显示，CA19－9水平与肝转移呈弱相关性（r=0.212，P〈0.05）。在骨、肺、脑、肾上腺转移及胸腔积液等方面，两组之间的发生率比较差异无统计学意义（P〉0.05）。

表2 CA19－9与IV期NSCLC患者脏器转移相关性（例）

2.4 CA19－9升高与预后的关系

Kaplan－Meier生存函数曲线如图1。截至撰稿，189例患者中64例出现了生存终点，其中CA19－9升高组29例，正常组35例。CA19－9升高组平均总生存时间为（38.80±4.43）个月（95%CI：30.12～47.49个月），正常组平均总生存时间为（71.09±4.98）个月（95%CI：61.32～80.86个月）。对两组样本之间的生存分析比较采用log－rank检验，结果P=0.001，差异具有统计学意义（P〈0.05）。

图1 两组患者生存曲线图

3 讨论

血清肿瘤标志物一直是受临床医生青睐的协助肿瘤诊断、选择治疗和评判预后的重要工具，但在非小细胞肺癌中至今仍未发现一个令人十分满意的标志物。CEA、SCC、CYFRA21－1、CA19－9、CA12－5等血清肿瘤标志物在肺癌患者的检查中较为常用，但是其敏感性和特异性均不高［9］。研究发现，CEA对原发性肺癌患者的敏感度仅有42.04%［10－11］；SCC和CYFRA21－1对肺鳞癌的特异性较高，但其敏感性依然不够理想［12］；CA19－9在消化系统肿瘤中的诊断价值高，但对NSCLC的诊断价值有限，本研究显示，本组患者中总体CA19－9阳性率仅29.1%，即使在阳性率较高的肺腺癌中也仅有35.0%（48/137），这些结果与多数研究一致［3，13］。不过，在临床实践中我们注意到，伴随CA19－9升高的肺癌患者似乎有较早发生转移、化疗抗拒和预后不佳的现象。在我们的研究中可以看出，76.36%（42/55）CA19－9升高的患者为临床Ⅳ期NSCLC的病人，提示CA19－9升高可能与快速转移相关。既往已有类似发现［13－14］，但其背后的分子病理基础至今仍不清楚。

有报道显示，血清CA19－9、CEA水平与EGFR突变显著相关［10］，并且EGFR－TKI的疗效也与CA19－9水平显著相关（P〈0.05）［11］，但也有研究结论相反［14］。我们的研究结果则显示两者之间无明显关联性，但是似乎EGFR突变与CA19－9升高有负相关趋势，有待更大样本的数据说明。关于NSCLC患者KRAS基因突变与血清CA19－9水平关系的研究更少，Noonan SA等［15］的一项研究显示二者无相关性，而牛虹等［16］研究显示在贲门癌患者中KRAS突变与CA19－9表达呈正相关。我们对肺腺癌患者进行的关于KRAS突变与CA19－9表达水平的相关性分析，结果是二者无相关性，当然，由于本研究中具备KRAS检测结果的病例太少，可能不具代表性。

骨骼、脑、肝脏和肾上腺是晚期肺癌常见的远处转移脏器，有研究显示，CA19－9的血清检测值在脑转移和骨转移患者中有明显升高，与其他脏器远处转移也具相关性［17－18］。我们的研究结果与之有所不同，虽然统计结果显示在CA19－9升高组中各个脏器的转移率均高于正常组，但是仅在肝转移方面差异存在统计学意义。至于血清CA19－9升高与肝转移之间的因果关系如何，还有待进一步探讨。既然临床分期较晚和远处转移与CA19－9水平相关，那么就不难想象其生存预后较差的结果，这与大多数研究结果一致［19－22］。

综上所述，CA19－9虽然不能作为非小细胞肺癌的诊断性标志物，但伴随CA19-9升高的NSCLC患者的确具有一些明显的临床病理特征，且与不良预后相关，其深层次的机理机制值得进一步探讨。