脓毒症急性肾损伤连续性肾脏替代治疗中尿量变化对预后的影响

张族勤

福建医科大学附属三明第一医院重症医学科，福建三明 365000

脓毒症是严重感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍[1]。研究显示脓毒症患者合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率高，其死亡率明显高于单纯脓毒症患者[2]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是脓毒症伴AKI患者最常见的有效治疗方法，CRRT可以清除中、大分子及炎症介质，控制高分解代谢，维持水电解质和酸碱平衡，为营养支持创造条件，有利于肾脏代谢的调节及肾脏功能的恢复，去除炎性细胞因子，调节肾脏代谢，恢复肾脏功能，保护脓毒症相关AKI患者的肾脏、改善能量平衡，同时使用的抗凝剂也可调节炎症，可明显增加尿量，促进肾脏功能恢复，提高生存率[3]。然而，有关AKI患者实施CRRT治疗尿量变化对预后的影响，大多数研究集中在开始CRRT前或CRRT后，而CRRT过程中尿量情况对病死率及肾功能改善情况鲜见相关报道。本研究尝试对此进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经福建医科大学附属三明第一医院医学伦理委员会批准通过，选择2018年1月至2019年12月我院福建医科大学附属三明第一医院ICU收治的脓毒症伴少尿型AKI 2期患者79例，男45例，女34例，平均年龄（53.3±11.0）岁。所有患者符合脓毒症诊断标准[1]：采用全身性感染相关器官功能衰竭评分（SOFA评分）[45]，评分升高超过基线值2分或以上，同时存在感染。依据改善全球肾脏疾病预后（KDIGO）AKI指南，AKI诊断标准[5]：①48 h内血肌酐（serum creatinine，Scr）升高超过26.5 umol/L（0.3 mg/dl）；②Scr升高超过基线1.5倍（确认或推测7 d内发生）；③尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持续6 h以上。AKI 2期标准：血肌酐值增至基础值的2.0～2.9倍或尿量少于0.5 ml/（kg·h）≥12 h。少尿型AKI标准：进行性氮质血症期内每日尿量少于400 ml。少尿期标准：每日尿量少于800 ml。纳入标准：所有患者均依据Sepsis 3.0及KDIGO指南诊断为脓毒症伴少尿型AKI，ICU住院时间≥7 d，年龄18～90岁，病历资料完善，患者及家属积极配合治疗及愿意接受随访。临床资料完整者，签署知情同意书，愿意配合治疗及随访者。排除标准：诊断不明确者；既往肾功能丧失或终末期肾病者；近期内接受过肾脏替代治疗（RRT）包括腹膜透析治疗者；非疾病原因终止CRRT治疗者，脑死亡者。既往有慢性肾功能衰竭病史者，入ICU前曾接受肾脏替代治疗（RRT）治疗者，因经济或其他非疾病原因被迫终止CRRT治疗者，脑死亡者。所有患者治疗过程中精确记录每日尿量，根据少尿期标准，即每日尿量少于800 ml，将79例患者中少尿期持续时间≤7 d的患者分为Ⅰ组（n=39），少尿期持续时间＞7 d的患者分为Ⅱ组（n=40），Ⅰ组男22例，女17例，平均年龄（54.327±10.51）岁，Ⅱ组男23例，女17例，平均年龄（53.21±11.53）岁。两组患者年龄、性别、感染部位分布、APACHE II评分和SOFA评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者入院后接受常规治疗和CRRT治疗。常规治疗：参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[6]进行，即早期复苏、抗微生物治疗、感染源的控制、液体治疗、血管活性药物的使用、糖皮质激素的应用、血制品、机械通气、其他治疗。参考脓毒症和脓毒症休克的管理指南（SSC）进行。CRRT治疗：①在床旁超声引导下穿刺右或左股静脉，于右或左股静脉处留置双腔CRRT导管（GamCath 13 F×250 mm）。②CRRT治疗采用由百特金宝GAMBRO公司提供的Prismaflex机。③透析液和置换液配方：生理盐水（福州海王福药制药有限公司，国药准字H35020289，规格：500 ml）生理盐水3000 ml+50%葡萄糖15 ml（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20058338，规格：20 ml∶10 g）+无菌注射用水750 ml（福州海王福药制药有限公司，国药准字 H35021141，规格：500 ml）+5% 碳酸氢钠200 ml（回音必集团江西东亚制药有限公司，国药准字H36020283，规格：250 ml∶ 12.5 g）+10%氯化钾10.5 ml（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H20084467，规格：10 ml∶1g）+25%硫酸镁3.0 ml[开封制药（集团）有限公司，国药准字H41022332，规格：10 ml∶ 2.5 g]，加入 3 L袋；10% 葡萄糖酸钙（河北天成药业股份有限公司，国药准字H13021759，规格：10 ml∶1 g）持续中心静脉泵注。④抗凝方法：对高出血风险患者，采用ST膜滤器，对无出血风险患者，使用普通肝素（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20033326，规格：2 ml∶12 500单位）全身抗凝，普通肝素负荷剂量为25～30 IU/kg静注，维持剂量 5～ 10 IU/（kg·h），每 4～ 6小时监测活化部分凝血活酶时间（APTT）或激活凝血时间（ACT），根据APTT或ACT值调整普通肝素维持剂量，维持APTT值在45～55 s或ACT值在200～250 s。⑤CRRT采用连续静-静脉血液透析滤过（CVVHDF），血流量 150 ml/min，35 ml/（kg·h）治疗剂量。⑥治疗期间根据患者具体情况对电解质、超滤量进行调整。

所有患者随访至死亡或出院后90 d。

1.3 观察指标

①观察两组患者出院或放弃治疗时肾功能恢复情况：完全恢复表示出院之时血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（serum cysteinase inhibitorC，Cys C）、尿量均恢复到其基础水平，无明显水、电解质及酸碱平衡紊乱，临床相关症状体征消失；部分恢复表示出院之时血BUN、血Scr、血Cys C指标部分好转，尿量明显增多，但未恢复到其基础水平，有轻度水、电解质及酸碱平衡紊乱，临床相关症状体征好转，无需替代治疗；未恢复表示出院或放弃治疗时血BUN、血Scr、血Cys C等指标均未恢复，仍少尿或无尿状态，仍需肾脏替代治疗。恢复率=（完全恢复+部分恢复）例数/总例数×100%。②比较两组患者30 d、60 d、90 d死亡率。③对少尿期持续时间≤7 d与少尿期持续时间＞7 d之间进行生存分析。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0统计学软件包进行统计学处理。计量资料以（）表示，采用t检验进行数据间比较；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，两两比较采用nferroni校正法；生存时间应用Kaplan-Meier生存函数分析，并用Log-rank检验进行比较分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肾功能恢复比较

Ⅰ组的恢复率高于Ⅱ组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 2。

表2 两组患者肾功能恢复比较[n（%）]

2.2 两组患者死亡率比较

Ⅰ组的死亡率低于Ⅱ组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 3。

表3 两组患者死亡率比较[n（%）]

2.3 两组患者的生存分析

两组患者生存曲线，Log-rank检验分析显示两组生存率差异有统计学意义（χ2=13.556，P=0.000），见图1。

图1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线（d）

3 讨论

脓毒症是严重感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍[1]。研究显示在脓毒症患者中合并AKI发生率在48%左右，其死亡率明显高于单纯脓毒症患者[2]。CRRT能清除中、大分子及炎症介质，控制高分解代谢，维持水电解质和酸碱平衡，为营养支持创造条件，有利于肾脏代谢的调节及肾脏功能的恢复，保护脓毒症相关AKI患者的肾脏，改善能量平衡，CRRT可以去除炎性细胞因子，调节肾脏代谢，恢复肾脏功能，保护脓毒症相关AKI患者的肾脏、改善能量平衡，同时使用的抗凝剂也可调节炎症[3]。大量研究均显示[7-9]，CRRT治疗可促进脓毒症致AKI患者病情恢复，增加尿量，改善肾功能，降低死亡率。因此，CRRT是目前临床常应用于救治脓毒症合并AKI的有效方式，特别是少尿型AKI。

不管是AKI的诊断，还是AKI的预后判断，尿量都是不可缺少的指标，且临床工作中计尿量简单、容易。因此尿量是危重症患者常见的监测指标之一，尤其对AKI患者，且有研究发现，尿量对于接受CRRT治疗的AKI患者预后评估的价值，优于BUN[10]。一般认为非少尿型AKI预后要好于少尿型，提示CRRT治疗过程中尿量增加可能是病情改善的表现。

大量研究[7-9]均显示脓毒症AKI实施CRRT治疗后尿量显著增加尿量，少尿现象显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05），但未进一步探讨尿量变化对病死率及肾功能改善情况等预后的影响。近年来，有关AKI患者实施CRRT治疗尿量变化对预后的影响，大多数研究集中在开始CRRT前或CRRT后，研究表明[10]，AKI患者病死率与开始CRRT前的尿量有关，尿量＜82 ml/24 h时病死率显著增高，Oh等[11]分析了361例行CRRT的AKI患者，将患者依据CRRT治疗前6 h尿量分为少尿组和非少尿组，发现少尿组病死率高于非少尿组（P＜0.05），对行CRRT的AKI患者进行分析，根据CRRT前6 h尿量将患者分为少尿组和非少尿组，发现少尿组病死率高于非少尿组（P=0.02），高卓等[12]观察了连续性血液净化治疗重症急性肾损伤尿量对预后的影响，根据治疗前尿量分组，发现少尿组（＜450 ml/24 h）肾功能恢复率显著低于非少尿组（＞450 ml/24 h），病死率显著高于非少尿组（均P＜0.05）。发现少尿组不论开始治疗时处于AKI哪期，其最终肾功能恢复率都远远低于非少尿组，病死率高于非少尿组。而CRRT过程中尿量情况对病死率及肾功能改善情况等预后影响，更多的研究[13]是评价AKI患者CRRT过程中配合利尿剂使用对预后的影响，得到利尿剂可以改善CRRT治疗AKI患者的肾脏功能的阳性结果，可能与利尿剂降低肾脏缺血缺氧损伤、改善肾血流、冲刷肾小管上的死亡细胞等理论上潜在治疗价值及显著增加尿量有关后利尿剂对预后的影响，得到利尿剂可以改善CRRT治疗AKI患者的肾脏功能的阳性结果，这些研究结果可能源于利尿剂理论上潜在的治疗价值及利尿剂增加尿量有关。即使AKI患者CRRT过程中尿量变化对预后的影响国内外少见相关报道，事实上有研究发现，有关AKI患者实施CRRT过程中尿量情况对病死率及肾功能改善情况鲜见相关报道。研究发现，持续性少尿或无尿可增加AKI患者的病死率[14-15]，尿量的恢复对AKI患者的预后存在影响[16]，那些尿量恢复好的患者往往预后也更好，死亡率更低。有学者指出[16]，如果没有使用利尿剂，尿量对AKI患者终止肾脏替代治疗时机有预测作用，且优于血肌酐。

根据AKI的临床特点和病程，一般将AKI分为少尿期、多尿期和恢复期。少尿期长短不一，AKI 1～2期的少尿期短，有的只有2～3 d，AKI 3期一般持续7～14 d。少尿期越长，病情越重，预后越差。为探讨脓毒症致少尿型AKI行CRRT中尿量变化对预后的影响，本研究选择CRRT中少尿期持续时间为临床观察指标，30 d、60 d、90 d死亡率和肾功能恢复情况为预后分析指标。结果显示，少尿期持续时间≤7 d患者肾功能完全恢复比率明显高于＞7 d患者，少尿期持续时间≤7 d患者肾功能未恢复比率明显低于＞7 d患者（均P＜0.05）（表1），提示在肾脏预后恢复方面，少尿期持续时间越长，完全恢复的可能性越小。同时对两组患者的死亡率的比较结果显示，Ⅱ组患者30 d、60 d、90 d死亡率均明显高于≤7 d组（均P＜0.05）（表2），Kaplan-Meier生存分析表明，Ⅰ组与Ⅱ组之间差异有统计学意义（log-rank检验，χ2=13.556，P=0.000）,提示CRRT治疗中少尿期持续时间越长，临床结局越不利。监测尿量可为适时结束AKI患者肾脏替代治疗提供依据。临床研究发现，在不使用利尿剂的情况下，尿量＞436 ml/24 h，可作为成功终止肾脏替代治疗的一个指标，而在使用利尿剂的情况下，24小时尿量应＞2330 ml才可终止肾脏替代治疗。尿量指标对于肾脏替代治疗终止时机的预测优于Scr，特别是在未使用利尿剂的情况下。

综上所述，脓毒症急性肾损伤CRRT治疗中少尿期持续时间＞7 d与不利的临床进展肾功能恢复及预后相关，因此观察少尿期持续时间可以帮助临床医生评估预后。

本研究尚存在局限性，如研究对象仅包含AKI 2期及少尿型AKI患者，为单中心研究，样本量不大，可能存在一定偏倚，有待扩大研究对象进一步研究证实。同时，在少尿期持续时间方面应考虑多个不同时间点对预后的影响，以便进一步佐证该结论，有待以后的研究中进一步完善。