儿童神经精神性狼疮临床特征及危险因素分析

石丹英 李 杏 韩蕴丽 周 春

1.广西医科大学第一附属医院（广西南宁 530000）；2.广西壮族自治区南溪山医院（广西桂林 541002）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多系统、多器官的自身免疫性疾病。SLE 累及神经系统则为神经精神性狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）。根据1999 年美国风湿学会NPSLE 诊断标准：出现19 种不同神经精神症状之一，包括12 种中枢及7 种外周神经精神症状，同时符合其他3 条SLE诊断标准，排除肿瘤、感染、尿毒症脑病、高血压、肝性脑病、激素药物等继发因素，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查，可诊断NPSLE[1]。NPSLE 是SLE 最常见且最严重的并发症之一，早期症状不典型、可隐匿起病，部分可迅速进展出现抽搐和昏迷等神经系统功能损害表现，甚至死亡。在SLE 患者中，NPSLE的病死率达7%～19%，仅次于狼疮性肾炎和继发感染[2]。本研究回顾分析NPSLE 患儿的临床资料，总结NPSLE 的临床特点，分析SLE 发生NPSLE 的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2013年1月至2018年12月在广西医科大学第一附属医院儿科住院的SLE患儿的临床资料。研究对象入选标准：①符合SLE的诊断标准[3]；②初次诊断年龄≤14岁；③剔除病历资料不完整及失访者。

其中符合NPSLE 诊断[1]的患儿作为NPSLE 组，同期未发生NPSLE的患儿作为非NPSLE组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集一般情况包括性别、年龄、起病时间、首发症状等；整理24 h尿蛋白定量、补体C3、补体C4、血沉、血白细胞计数、血小板计数、血淋巴细胞计数、C 反应蛋白、自身抗体谱（抗核抗体、抗dsDNA 抗体、抗ANA 核型、抗sm 抗体、抗组蛋白抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体）、抗心磷脂抗体、免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）；记录头颅影像学、浆膜腔积液、脑电图等检查结果。

1.2.2 肾脏病理检查 参照2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会的分型标准[4]。

1.2.3 治疗及预后分析 分析激素治疗情况、严重神经后遗症（主要表现为不能独立行走、日常生活需要帮助、卧床、二便失禁、言语不利、精神异常及反复抽搐等）及死亡情况。以下情况为糖皮质激素治疗不规范：①未使用激素；②诱导时间<4周；③维持治疗时间减量过快（每1～2周减量>原剂量的10%）；④病情尚未稳定，仍继续减量[5]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。行多元logistic 回归分析NPSLE发生的危险因素。以P<0.0 5 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入315例SLE患儿，男66例、女249例，平均发病年龄（10.45±2.63）岁（3～14岁）。其中NPSLE 58例，男11例、女47例，发病年龄（10.14±2.21）岁。共出现14种神经精神症状，依次为头痛21例，癫痫发作19例，脑血管意外15例（脑梗死8例、脑出血7例），脱髓鞘综合征13 例，情绪失调10 例（淡漠5 例、烦躁3例、易怒2例），颅神经病变6例（吞咽困难2例、视物模糊2例、异物感1例、肢体痛觉减退1例），急性精神错乱（谵妄）4 例，精神障碍3 例（妄想2 例、记忆力下降1例），焦虑3例，认知障碍2例，重症肌无力1例，运动障碍1例（双下肢截瘫），神经丛病变1例（坐骨神经痛），多发性神经病变1例。

58 例NPSLE 患儿均行头颅影像学检查，异常改变53例（91.4%），其中脱髓鞘病变13例，脑萎缩10例，脑梗死8 例，弥散障碍8 例，脑出血7 例，同期出现脱髓鞘病变及脑萎缩改变4例，椎动脉狭窄3例。44例完善脑电图检查，异常38例（86.4%），其中表现为背景活动慢化、节律差、电压偏低32 例，出现棘/尖、尖慢波发放6例。39例完善脑脊液检查，异常34例（87.2%），其中颅内压增高17 例，脑脊液蛋白增高7 例，糖偏低5例，自身抗体阳性5例（1例抗核抗体阳性，2例抗双链DNA 抗体阳性，2 例抗Sm 抗体、抗SS-A 抗体、抗Ro-52抗体、抗核糖体P蛋白抗体阳性）。

2.2 NPSLE组内相关指标比较

58 例NPSLE 组患儿中，根据首次发病即出现神经精神症状，结合头颅影像学、脑脊液、脑电图等检查诊断为NPSLE 的患儿12 例，作为首发组；首次发病未发生NPSLE 的46 例患儿作为非首发组。首发组血小板计数<100×109/L 6例，非首发组血小板计数<100×109/L 5例，两组间差异有统计学意义（χ2=7.11，P=0.008）。

58例NPSLE患儿中，死亡6例，遗留严重神经后遗症15例。将发病时间在2013年1月至2015年12月的23例患儿作为前3年病例组，2016年1月至2018年12 月的35 例患儿作为后3 年病例组，随访1 年以上，比较两组患儿严重神经系统后遗症的发生率和病死率。前3年病例组出现严重神经系统后遗症8例，后3年病例组出现严重神经系统后遗症7 例，差异无统计学意义（χ2=2.54，P=0.111）。前3年病例组死亡5例（21.7%），后3年病例组死亡1例（2.9%），差异有统计学意义（Fisher精确概率法，P=0.032）。

2.3 NPSLE组与非NPSLE组单因素分析

NPSLE组发热、血小板计数<100×109/L、抗心磷脂抗体阳性、激素不规范治疗比例均高于非NPSLE组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 NPSLE组与非NPSLE组间比较

2.4 SLE并发NPSLE的危险因素

多元logistic回归分析显示血小板计数<100×109/L、抗心磷脂抗体阳性、激素治疗不规范为SLE并发NPSLE的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 多元logistic回归分析NPSLE发生危险因素

3 讨论

NPSLE患儿的临床表现多样，以中枢神经系统症状多见。国外文献报道的NPSLE 常见神经系统症状包括头痛、癫痫样发作、脑血管疾病、认知功能障碍、情绪障碍和精神病[6-8]。而周围神经症状发生率相对低，美国一项前瞻性队列研究表明，1 827例NPSLE患者中有139例（7.6%）发生161次周围神经症状事件[9]。本研究中，NPSLE患儿以中枢神经系统症状多见，发生率最高为头痛，其次为癫痫样发作，周围神经系统表现发生率较低，与文献报道相符。

脑脊液有助于NPSLE 的早期诊断[10]，亦可作为预测NPSLE预后的潜在生物标志物[11]。本研究中，5例患儿脑脊液自身抗体阳性，可为NPSLE的早期诊断提供依据。相关研究表明NPSLE患者脑脊液改变以蛋白定量升高多见[12]，本研究也有体现。研究表明，在儿童早期SLE中头颅MRI检查比CT检查的阳性率更高[13]。另有研究认为，MRI在新诊断的NPSLE脑部异常中小血管疾病发生率最高，包括脱髓鞘病变，脑萎缩，微出血和脑梗死[14]。NPSLE的头颅MRI中最常见的改变是脑皮质下病灶、脑萎缩、脑室周围白质病变以及梗死为主的脑血管病变[15]。本研究中，头颅MRI异常改变以脱髓鞘病变、脑萎缩多见，与报道大致一致，亦支持NPSLE的发生与小血管病变密切相关。脑电图检查可直接反映神经元功能状态，明确SLE是否伴有脑损害，以及其异常程度是否与临床表现呈伴行关系，能够反映疾病早期脑功能异常，对早期诊断、评价疗效和判断预后具有重要临床意义[16]。本研究中NPSLE患儿脑电图异常为86.4%，主要表现为背景活动慢化、节律差、电压偏低，少部分表现为棘/尖、尖慢波的发放，与文献报道相一致。

相关研究认为血小板计数降低是SLE并发NPSLE的危险因素[17]。本研究中，以神经精神表现为首次发病的SLE患儿血小板计数降低发生率较高，表明血小板降低常提示病情重，病情进展快，可更早发生神经精神症状，甚至以神经精神症状为首发症状；因此血小板计数降低可作为SLE 并发NPSLE 患者评估病情及预后的一个重要因素，与文献报道相吻合。

相关研究报道NPSLE 住院患儿的病死率为12.9%[18]。本研究病死率与此相仿。NPSLE 患儿前3年病死率显著高于后3年，可能原因是随着时间的推移，诊断水平提高，医师及患儿家属对疾病的认识及重视程度提高，能更早地识别及诊断NPSLE，以及治疗方案不断完善，使患儿能更早的得到更积极、规范、有效的治疗。

相关研究发现，NPSLE 发生的危险因素为发热、蝶形红斑、血管炎性皮损、血小板减少、血沉增快及抗Sm 抗体阳性[19]。美国一项前瞻性单中心研究表明，SLEDAI 评分较高及抗磷脂抗体阳性是发生NPSLE的危险因素[20]。另有研究认为抗心磷脂抗体是发生NPSLE 的最重要危险因素之一，抗心磷脂抗体与微血管病变密切相关，可能影响凝血机制，导致血栓形成，或直接导致神经元细胞功能障碍[21]。这与本研究的独立危险因素相符合。激素仍为SLE 的一线治疗药物，根据病情轻重及是否有合并症，制定个体治疗方案，无论是使用过度，还是使用不足，均会给患者的健康造成损害[5]。研究表明，SLE 患儿发病期病情重、活动性高，早期规范糖皮质激素治疗，可以很快控制症状并提高生存率[22]。本研究结果与该文献报道相符。

综上，SLE 患儿出现血小板计数降低、抗心磷脂抗体阳性，应警惕NPSLE 的发生，密切观察病情，及时完善头颅影像学、脑电图、脑脊液等检查，以尽早识别NPSLE 的发生，并及时、规范激素治疗，以减少严重神经后遗症及死亡率的发生。