多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗及疗效研究

张松，王凡

颅内感染是颅脑外伤及颅脑手术的严重并发症，尤其是随着建筑、交通建设的快速发展，使颅脑外伤手术病例数显著增加，随之而来的就是颅内感染[1]。鲍曼不动杆菌是一种氧化酶阴性、非发酵革兰阴性杆菌，是医源性感染的主要条件致病菌[2]。由于鲍曼不动杆菌对潮湿、高温、化学消毒剂具备高度的抵抗力，粘附力强，可粘附在皮肤、呼吸道和医疗器械上；若定植位改变，广谱抗生素大量使用以及机体抵抗力下降等，极易诱发ICU获得性感染，病死率可高达52%[2-3]。目前，在神经外科病房革兰阴性菌感染中鲍曼不动杆菌感染已上升至第3位，因鲍曼不动杆菌导致的颅内感染病死率达到33%～72%[4]。有研究[5]报道，多重耐药鲍曼不动杆菌检出率显著增加，其对亚胺培南、美罗培南、碳青霉烯类等抗生素的耐药性均超过60%。因此，多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗方法受到重点关注，并对临床治疗带来极大挑战。由于鲍曼不动杆菌的耐药性极其严重，可供选择的治疗药物十分有限，加上血-脑屏障阻挡，诸多抗菌药物难以到达脑脊液，故增加了治疗难度[6]。贵州医科大学附属白云医院2017年1月—2020年6月收治的20例多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染患者，经用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗取得良好的效果。本研究对20例患者的临床资料进行总结分析，探讨多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗方法及疗效；旨在为临床治疗及合理选择药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中，男13例，女7例；年龄18～65岁，平均年龄(43.68±3.69)岁；颅内肿瘤3例，脑出血5例，脑梗死5例，颅脑损伤7例；单纯开颅手术3例，开颅手术联合脑室外引流8例，开颅手术联合腰大池引流6例，单纯腰大池引流1例，脑室外引流2例。临床表现：昏迷14例，发热(体温≥38 ℃)12例，脑膜刺激征阳性20例。腰穿脑脊液检查：淡黄色浑浊脑脊液14例，淡黄色脓性脑脊液6例；白细胞数(2 916～6 815)×106/L，平均(5 284.39±1 158.56)×106/L。病例资料的采用均经患者同意。

1.2 方法

1.2.1 多重耐药诊断标准 (1)头孢类抗生素；(2)碳青霉烯类抗生素；(3)氟喹诺酮类抗生素；(4)氨基糖苷类抗生素；(5)加酶抑制剂类；(6)多粘菌素；(7)替加环素。细菌培养及药敏试验，对上述7类抗生素，有≥3种抗生素耐药，属多重耐药。

1.2.2 治疗方法 患者入院后行常规脑室及腰大池引流，脑室或腰大池引流无菌维护；若腰大池引流不畅，实施脑室引流；脑室引流治疗好转后，尽快将脑室引流改为腰大池引流。抗感染治疗：替加环素100 mg静脉滴注，滴注时间≥30 min，q12 h；头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)3.0 g静脉滴注，q8 h；替加环素5 mg脑室或鞘内注射，q12 h。治疗期间控制颅内压，维持脑灌注正常循环；根据患者的病情分别采用机械通气、补液、扩容，早期营养支持、神经保护，控制血糖、血压，预防深静脉血栓治疗。

1.2.3 病情观察及疗效、安全性评价 (1)病情观察，密切观察患者治疗前后病情变化，行腰穿脑脊液检查(指标包括白细胞数、多核细胞比、糖及蛋白质含量)；停用抗感染治疗2个月后对患者进行随访复查。(2)临床疗效评价，参照《抗菌药物临床应用指导原则》的标准[7]进行评价，痊愈：发热、神志昏迷症状消失，实验室指标检查正常，脑脊液细菌培养为阴性；显效：发热、神志昏迷症状好转，上述4项指标有1项未恢复正常；有效：发热、神志昏迷症状减轻，有2项以上指标未恢复正常；无效，病情未好转或加重。(3)药物治疗安全性评价，治疗期间观察患者有无出现不良反应(白细胞减少、腹泻、抽搐、过敏等)；检测血、尿常规和肝肾功能。

1.2.4 血清炎症因子水平检测 患者于治疗前、治疗1周后采集静脉血5 mL，离心10 min(3 500 r/min)后，用自动免疫比浊法检测C反应蛋白(C-reactive,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)水平；用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测人S-100b蛋白、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。所有检测试剂由深圳迈瑞股份有限公司提供。

2 结 果

2.1 治疗效果 本组20例患者经替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗12～42 d，意识状况及体温逐渐恢复正常；腰穿脑脊液的颜色由深黄色逐渐变为透明无色；多次脑脊液培养阴性，脑脊液常规、生化检查结果逐渐好转。抗感染治疗6周后，脑脊液细胞、生化指标均正常，细菌培养均为阴性。临床疗效：痊愈16例，显效4例，总有效率为100%。患者出院时均无发热、头痛、呕吐，亦无其他异常表现。停用抗感染治疗2个月后，随访复查患者均未出现再次感染表现。

2.2 治疗前后的脑脊液指标比较 见表1。本组患者抗感染治疗1周后，脑脊液白细胞数、多核细胞比和蛋白质含量均明显低于治疗前，糖含量明显高于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.001)。

表1 治疗前后的脑脊液指标比较

2.3 治疗前后的血炎症因子表达水平比较 见表2。本组患者治疗1周后的血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表达水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01～0.001)。

表2 治疗前后的血炎症因子表达水平比较

2.4 治疗的安全性 患者治疗期间均未出现白细胞减少、腹泻、抽搐、过敏等不良反应，血、尿常规和肝肾功能均无异常。

3 讨 论

3.1 鲍曼不动杆菌耐药现状 颅内感染是神经外科手术患者常见且严重的并发症，发生率占1.0%～10.0%，其致残率和病死率极高[8]。因神经外科手术操作可能会损坏血-脑屏障，加之患者术后免疫力下降等，故增加了术后颅内感染发生的风险。既往术后颅内感染主要是革兰阳性球菌；近年来，革兰阴性杆菌的感染率明显升高。其中鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，其所致颅内感染的病死率高达80.0%，预后极差[9]。鲍曼不动杆菌广泛存在医院环境及健康人群，具备高度的粘附力、抵抗力以及消毒不敏感等特征，使其在干燥物体表面也能存活25 d～6个月。邵岚等[10]研究显示，院内感染的细菌以革兰阴性菌为主，多重耐药菌中占比最高的为鲍曼不动杆菌(占73.91%)。黄艳等[11]研究显示，鲍曼不动杆菌对多种抗生素呈明显耐药，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ阶段，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率分别为26.00%、15.08%、25.73%，亚胺培南的耐药率分别为27.18%、84.01%、83.04%，美罗培南的耐药率分别为51.52%、83.49%、77.62%。在Ⅲ阶段，左氧氟沙星的耐药率为60.86%，哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、头孢他啶及头孢曲松的耐药率均超过80%。高建国等[12]研究报道，鲍曼不动杆菌颅内感染患者的预后不良率为58.0%，其中多重耐药鲍曼不动杆菌占89.01%，美罗培南敏感率仅为 9.09%。以上的研究结果表明，鲍曼不动杆菌对多种抗生素有极强的耐药性，呈明显耐药，临床治疗较困难。

3.2 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦对多重耐药鲍曼不动杆菌的疗效 本研究20例患者经替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗12～42 d；治疗后的总有效率为100%，患者的意识状况和体温逐渐恢复正常；腰穿脑脊液检查示白细胞数和蛋白、糖含量正常，细菌培养阴性。而且患者治疗期间未出现白细胞减少、腹泻、抽搐、过敏等不良反应，肝肾功能及血、尿常规无异常。本研究结果表明，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，对多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的疗效显著。头孢哌酮/舒巴坦作为一种复药制剂，由头孢哌酮与舒巴坦组成。头孢哌酮是一种广谱青霉素类抗生素，作为β-内酰胺类药物，通过结合细菌青霉素结合蛋白，改变细菌通透性，阻断细胞壁成分肽聚糖的合成途径，抑制细菌生长或细胞壁修复过程，促使细菌自溶，导致细菌凋亡[13]。头孢哌酮的抗菌效果较好，但对β-内酰胺酶抑制的稳定性较差。舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，对多数革兰阴性杆菌、不动杆菌产生的β-内酰胺酶起到不可逆性抑制作用，且舒巴坦能保护头孢哌酮不被裂解，使头孢哌酮能够发挥显著的抗菌活性[14]。同时碳霉素分子小、渗透性强，与血浆蛋白的结合率不足5%，通过透过血-脑屏障，其血药浓度超过50.0%；并且药物结构稳定、耐酶，能够破坏细菌的细胞壁，促使头孢哌酮/舒巴坦顺利进入细胞靶位，以此发挥显著的抗菌作用[15]。增加头孢哌酮/舒巴坦的治疗剂量是治疗耐药菌感染的主要方法。但头孢哌酮/舒巴坦对血-脑屏障的通透性差，而细菌代谢使颅内酸性代谢产物增多，可增加血/脑脊液pH梯度，增强头孢哌酮/舒巴坦透过血-脑屏障的能力。替加环素是一种四环素类药物，结构与四环素类似，属于米诺环素的衍生物，对多重耐药鲍曼不动杆菌等具有高度的抗菌活性；其抗菌机制为通过阻止细菌蛋白质合成过程中的氨基酰-tRNA进入核糖体A位，起到显著的抗菌作用；且对多数耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌有较高的抗菌活性[16]。

3.3 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦对炎症反应的影响 多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染后，出现脑脊液中白细胞数升高(主要为多形核白细胞)，蛋白含量明显增高(>1.0 g/L)，葡萄糖含量明显降低(<2.0 mmol/L)，病情严重者甚至会低于0.5 mmol/L。根据脑脊液微生物分离结果，能够预示病情变化，可为疾病早期诊治提供指导意义[17]。血炎症因子水平可以充分反映颅内感染的严重程度，其中CRP、PCT、TNF-α是反映机体炎症反应的重要指标。CRP为急性时相反应蛋白，机体感染4～6 h就能迅速升高，且在感染36 h后达到炎症反应的高峰值。PCT在正常生理状况下含量极低，而在细菌感染后其水平迅速升高，是诊断细菌感染的重要指标。TNF-α是一种多肽细胞因子，由细菌毒素、炎症刺激物促进巨噬细胞或单核细胞所产生；故感染后释放大量的炎症介质促使其水平升高。S-100b蛋白广泛存在神经系统，能准确反映神经系统受损及修复过程；其表达水平越高，反映中枢神经系统损害越严重。本研究患者治疗1周后，脑脊液的白细胞数、多核细胞比、蛋白质含量明显低于治疗前，糖含量明显高于治疗前，血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表达水平亦明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.01～0.001)。本研究结果表明，多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染患者的炎症因子表达水平明显增高；采用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，可促使脑脊液细胞、生化指标恢复正常，明显减轻炎症反应。

3.4 多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗经验 多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，可能是鲍曼不动杆菌能够产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶，故对多种氨基糖苷类药物有极高的耐药性[18]。并且鲍曼不动杆菌可改变药物作用靶点，如改变青霉素结合蛋白、拓扑异构酶等靶点，使其对氟喹诺酮类、β-内酰胺类抗生素产生极大的耐药性[19]。鲍曼不动杆菌还含有丰富的外排泵基因，作用底物广泛，加之外膜通透性降低，外膜孔蛋白基因减少、异变或缺失，产生碳青霉烯类抗生素(Carbapenems)的药物耐药性[20]。此外，鲍曼不动杆菌具备整合子耐药机制，耐药体系广泛且较强，对多种药物产生耐药性；甚至出现泛耐药菌株。因此，临床对多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗越来越困难；采用抗生素联合治疗可起到协同作用，是较为优化的治疗方案。本研究的结果表明，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦对多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染有显著疗效，能够减轻患者的炎症反应，促使脑脊液细胞、生化指标恢复正常。临床治疗时，需要行药敏试验证实药物作用，并结合患者年龄、肝肾功能，考虑联合应用米诺环素与β内酰胺类抗生素等药物。另外，本研究采用脑室或鞘内注射替加环素，使药物直接作用于颅内感染部位，故能增加临床效果。因此在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染时，应选择敏感性高、易透过血-脑屏障的抗菌药物，优化联合治疗方案，必要时选择脑室或鞘内注射治疗，以提高疗效。

综上所述，多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染病情危重、耐药性高，危重患者的死亡率极高，使用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗的效果显著，未见明显不良反应，可作为一种较优的治疗方案。因替加环素治疗颅内感染，尤其是鞘内注射治疗的报道文献较少；故本研究的治疗方案对耐药性鲍曼不动杆菌颅内感染治疗有一定的临床借鉴意义，并提供参考依据。