起源于额间沟的癫痫发作—对额叶癫痫症状学分组体系的补充

董晓立，李恺煇，郭强，费凌霞，胡湘蜀，李花，郭静，赵黎明，金洋，张佩琪

额叶癫痫约占大脑皮层局灶性癫痫的30%，发病率仅次于颞叶癫痫[1]。额叶癫痫的症状表现多种多样，致痫网络复杂多变；因此，额叶癫痫致痫灶术前定位很困难，而起源于前额叶的癫痫发作尤其如此[2-3]。额间沟(intermediate Imfs，Imfs)位于额中回前部，向前延伸至额极；额间沟局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)所致癫痫临床较为少见。为此，本研究对广东三九脑科医院2016年5月—2019年9月收治的5例额间沟FCD致癫痫患者的发作症状学、视频脑电图(video electroencephalogram，V-EEG)、立体定向脑电图(stereotactic electroencephalogram，SEEG)、术后随访等资料进行回顾分析，以提高对额间沟起源癫痫的认识水平，并对Chauvel额叶癫痫症状学分组体系进行补充。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男4例，女1例；起病年龄2～7岁，平均起病年龄4.4岁；病程14～27年，中位数为14年；3例患者的致痫灶为右侧额间沟，2例患者为左侧额间沟；均已行手术治疗(表1)。由3名及以上多年从事癫痫专科诊治的癫痫中心主任、副主任或主治医师根据患者的病史、临床表现、V-EEG、症状学在 Ⅰ 期评估时做出定位诊断，致痫灶明确的患者行病灶或致痫灶切除术；但根据 Ⅰ 期评估致痫灶难以定位的患者，进一步行一侧或双侧半球电极植入术，经SEEG证实致痫灶为左侧或右侧额间沟后，行射频热凝毁损术或致痫灶切除术。

表1 本组5例患者的临床资料

1.2 方法

1.2.1 Ⅰ期评估 详细询问并记录患者的临床资料。5例患者均行V-EEG或长程视频脑电图监测(清晰记录患者惯常发作3次以上)、头部MRI薄层扫描、正电子发射断层显像术(positron emission tomography，PET-CT)检查；对判断致痫区在语言优势半球的患者，酌情行Wada试验或语言fMRI定位Broca区。V-EEG检查采用日本光电32通道数字化V-EEG系统，按国际10-20系统放置头皮电极；V-EEG至少监测48 h，记录3次及以上发作，视频与脑电同步数字信号储存于计算机硬盘中，事后回放分析。经癫痫中心多学科团队讨论分析，对于致痫灶明确且远离脑功能区的患者，直接行手术切除；对于致痫区域不能确认或存在电-临床表现与病灶不相符，或考虑致痫灶位于重要功能区需行射频热凝术的患者，建议进一步行SEEG电极植入。由癫痫中心多学科团队讨论，提出致痫灶或致痫网络假设及需要鉴别的致痫区域，确定SEEG的覆盖范围并设计电极方案，再经癫痫中心多学科团队讨论修定SEEG方案。本组患者均怀疑致痫区在额叶，颅内电极均有穿过一侧或两侧额间沟。

1.2.2 Ⅱ期评估 对于 Ⅰ 期评估后，需要行SEEG电极植入的患者，经癫痫中心神经外科立体定向机器人辅助系统引导下植入SEEG电极[4]，之后行颅内脑电图长程监测，记录间歇期及发作期的脑电图表现。由癫痫中心多学科团队讨论，分析患者间歇期、发作期的SEEG，结合头部MRI病灶、PET-CT低代谢区、运动和语言功能评估等结果，必要时结合皮层电刺激辅助致痫区、语言功能区确定，明确致痫灶，确定热凝毁损方案，或设计切除方案，完成 Ⅱ 期评估。

1.2.3 射频热凝术及病灶切除术 经Ⅰ期评估致痫灶明确或经济条件有限的患者，进一步行病灶+致痫灶切除术。对于病灶难以确认者行SEEG，经癫痫中心学科团队讨论分析确定致痫灶为左侧或右侧额间沟后，再行颅内电极射频热凝术或病灶+致痫灶切除术。

1.2.4 术后疗效评定 术后对患者进行持续随访，了解并记录患者癫痫发作的频率、表现及术后并发症。术后癫痫控制效果采用Engel分级法进行评定。

2 结 果

2.1 手术疗效 本组患者中，3例患者的致痫灶为右侧额间沟，2例患者为左侧额间沟；3例患者行SEEG电极植入确认一侧额间沟为致痫灶；1例患者行射频热凝毁损术，4例患者行致痫灶切除术。5例患者术后随访14～45个月，疗效均达为Engel Ⅰa级。

2.2 解剖-电-临床关联分析 本组患者中，出现恐惧表情2例、复杂运动2例、双侧强直5例、植物神经症状2例。其中病例1、3、4患者的运动症状学表现相同，均表现为强直(累及面肌、颈肌、躯干肌、四肢近端肌)；但病例1、4患者均出现恐惧表情，而病例3患者不明显。病例1患者的脑电图间歇期放电为右半球，右前头显著，发作期脑电图无侧向性；头部MRI显示右侧额间沟信号异常，PET-CT显示右前额、右顶下小叶低代谢；为明确致痫灶，排除右眶额、右顶下小叶致痫的可能，进一步行SEEG右额叶电极植入，SEEG监测显示右侧额间沟为致痫灶。病例3患者的脑电图间歇期放电为双前头，左前头显著，发作期呈弥漫性；头部MRI示双前额异常信号，PET-CT示双前额均低代谢；Ⅰ期评估难以确定致痫灶，患者Wada试验也难以配合，进一步行SEEG监测确认左侧额间沟为致痫灶，行左侧额叶致痫灶切除术，同时注意保护语言区。病例4患者的脑电图间歇期放电为右前头部，发作期无侧向性；头部MRI示右侧额间沟FCD，但PET-CT示右侧额间沟、右额内侧面SMA区均低代谢；为进一步行射频热凝毁损及排除SMA区为致痫灶的可能性行SEEG电极植入，证实右侧额间沟为致痫灶，行沟底型FCD射频热凝毁损术。病例2患者的脑电图间歇期放电为右前头部，症状学有复杂运动、植物神经症状、一侧肢体强直及肌张力障碍，发作期脑电图示右前头部起源；头部MRI及PET-CT均显示右侧额间沟病变，予以手术切除致痫灶，术后随访效果达Engel Ⅰa级。病例5患者的脑电图间歇期放电在左半球，左前头部显著，发作期放电为左前头部起源；症状学有复杂运动、植物神经症状；头部MRI及PET-CT均示左侧额间沟病变；虽然患者既往有脑外伤病史，右侧额叶外侧面有小软化灶及胶质增生，但患者癫痫发作是与左前额相关，建议行SEEG进一步证实致痫灶并行热凝毁损治疗，因患者的经济条件不允许，故予以直接手术切除左侧额叶病灶+致痫灶，并保护语言区。5例患者的术前术后头部MRI T2Flair检查见图1。

A：术前；B：术后，轴位、冠状位、矢状位T2Flair薄层扫描(红色箭头所指为致痫灶：额间沟)

3 讨 论

额叶皮层的解剖大体分为三部分，包括：背外侧面、内侧面和低面。Imfs位于额中回的中部前方，向前延及额极，进一步向腹侧终止于内侧额缘沟(medial frontomarginal sulcus,mfms)，尾端紧邻额上沟的前部，部分病例两者可以相互融合[5]。Imfs分为前方的额间沟垂直支(intermediate frontal sulcus-vertical ramus,Imfs-v)和向后延伸的额间沟水平支(intermediate frontal sulcus-horizontal ramus,Imfs-h)(图2)。在细胞构筑层面，额间沟前端垂直支的大部分位于Brodmann 10区，向后小部分及水平支位于9/46区[6]。在Talairach坐标系[7-8]中可见额间沟跨越A、B两区(图3)。

CS：central sulus，中央沟；sprs：superior precentral sulcus，中央前上沟；iprs:inferior precentral sulcus，中央前下沟；SFS：superior frontal sulcus，额上沟；IFS：inferior frontal sulcus，额下沟；imfs-h：intermediate frontal sulcus-horizontal segment，额间沟水平支；lmfs-v：intermediate frontal sulcus-vertical segment，额间沟垂直支；mfms：medial frontomarginal sulcus，额缘内侧沟；ifms：intermediate frontomarginal sulcus，额缘中间沟

在Talairach坐标系中，额间沟跨越A、B两区(白色箭头所指MRI高信号区为右侧部分额间沟)

研究发现，额叶癫痫发作症状学与额叶解剖上沿喙-尾轴的解剖层级分布相一致[9-10]。根据症状学及其对应的受累脑区可以将额叶癫痫分组，但这些分组并无明显界限，而是沿喙-尾轴呈明显频谱渐变分布；如致痫灶结构靠前，症状学会出现机械性协调性姿势运动(过度运动、自动运动等)；发作起始靠后，症状学会出现基本运动症状(强直、阵挛、偏转、肌张力障碍)；肢体远端的刻板动作定位于前额叶前部皮层，肢体近端的刻板动作则与前额叶后部皮层相关[11-13]。Chauvel研究组对54例额叶癫痫患者的临床症状学及SEEG定位资料进行分析，按发作症状学起始部位将额叶癫痫分为4组；第1组，症状学表现为对称性强直、非对称性强直、阵挛、对侧偏转，部分可见非对称性面肌强直、躯体感觉先兆、强直性发声，定位于4区(中央前区)和额叶内侧面SMA区(辅助运动区)，不应具备的症状：姿势性运动行为和情绪特征；第2组，同时出现基本运动症状(典型对称性轴性强直和面肌强直，如军帽征)和非协调性姿势性运动行为(近端机械性运动或伴过度运动)，非特异性先兆和复杂的非言语性发音也常见，不应具备的症状：协调性姿势运动行为、远端机械性运动、早期阵挛和呆板面部表情，定位于外侧前额叶(9/46区)及pre-SMA区(6区)；第3组，症状学表现为复杂运动、呆板的面部表情或阳性情绪表达、近端机械性运动和语言产生，定位于前额叶腹外侧区(10区、9/46区、47/12区)和前扣带回(32区、24区)，不会出现的症状：任何原始运动症状(典型对称性轴性强直和面肌强直，如军帽征)；第4组，运动症状：协调姿势性运动行为伴恐惧，有时出现过度运动，试图攻击或逃跑，恐惧的面部表情，有时尖叫哭泣，有植物神经症状，不会出现的症状：任何原始运动症状，定位于内侧前额叶皮层和眶部(14区、32区、10区、24r区)[11]。

本研究5例以额间沟为致痫灶的癫痫患者中，病例2、5患者的起始症状学表现均有过度运动、强直发作，可划分至额叶癫痫症状学分组的第2组与第3组，而病例1、3、4患者的发作症状学表现仅累及面肌、颈肌、躯干肌及四肢近端肌的强直，即轴肌强直，其中病例1、4患者的致痫灶为右侧额间沟，病例3患者的致痫灶为左侧额间沟，由于其特殊的症状学表现难以辅助定位，并结合头部MRI、电生理检查结果，此3例患者均行SEEG电极植入，进一步确认额间沟为致痫灶。额间沟位于10区、9/46区，按Chauvel的理论，起源于前额叶的癫痫症状学表现会有：复杂运动伴或不伴典型对称性轴性强直。本研究病例1、3、4起源于额间沟的癫痫患者，临床症状学仅表现为轴性强直，按症状学分组应划分在第1组；但因额间沟不在4区及SMA区，故这3例患者用Chauvel额叶癫痫症状学分组体系很难解释。对病例4患者的症状学、影像学和电生理资料进行分析(图4)，可进一步查找其存在的解剖及电-临床依据。

患者女，33岁，病程25年，致痫灶为右侧额间沟。A：术前头部MRI T2 flair示右侧额间沟FCD；B：PET-CT示右侧额间沟低代谢；C：MRI示，SEEG电极植入重点覆盖右侧额间沟，其中A’电极过Imfs垂直支前内侧壁，F’过沟底，Z’过垂直支内侧壁，L’过垂直支后内侧壁，X’过垂直支前外侧壁，Y’过垂直支后外侧壁；D：射频热凝术后2年复查头部MRI示，右侧额间沟胶质增生；E：SEEG示，onset在L′8-9、X′6-10、Y′6-10，为节律性棘-慢波，其中以L′8-9为著(可见发作前持续放电)，早期扩散至F′7-8、Z′6-11、A′2-7，均处于额间沟壁，呈沟底型FCD；F-I：症状学表现为强直发作(累及面肌、颈肌、躯干肌、四肢近端肌)；

额极几乎全部对应Brodmann 10区，是高度分化的皮质区，与前额叶其他区域的皮层不同，额极拥有独一无二的细胞结构特点[12-13]。应用DTI技术划分额极连通性，将额极分为眶部、内侧、外侧；其中外侧皮层与其紧邻的额叶背外侧区域(BA8,BA9,BA46)紧密联系，具有相同的功能，如工作记忆和情景记忆提取任务[14]。皮层诱发电位(cortico-cortical evoked potential,CCEP)可以可靠地揭示癫痫网络，并显示与刺激点之间的距离成反比的关系。通过刺激相邻电极，并记录剩余电极矩阵的CCEP。Entz等对25例接受硬膜下电极阵列监测的癫痫患者使用单脉冲电刺激进行了CCEP标记，结果显示85%的患者额极BA9与运动前区直接联系，60%的患者额极BA10与运动前区直接联系[15]。

额叶纵向系统(frontal longitudinal system，FLS)位于额中回，平行于额上沟、额下沟，向前延伸至额极，后止于中央前回[16-17]。Komaitis等[18]应用Klingler显微分离技术对15例正常成人大脑半球标本进行解剖分析，并从外侧至内侧逐步分析额区延伸至颞顶区域的纤维联系。结果显示，额纵束(FLS)位于额叶的额中间沟或额中沟(如果存在)表面U-型纤维的下方，贯穿整个额叶；FLS两种不同的结构：13%是由两条不同、平行、纵行的纤维束组成，87%由一条纵行纤维组成。具体来说，FLS多终止于6区(运动前区)、46区(背外侧前额叶)、45区(三角部)、10区(额极)；但个别个体可见FLS终止于4区(原始运动皮层)、47区(轨道部)和9区。与上纵系统(SLF)相比，在大多数大脑半球中，FLS是SLF的前延支[16-17]，而在少数大脑半球中，两者代表不同的纤维束，FLS仅代表额叶内的短纤维联系，与长纤维的SLF相比代表不同的纤维联系[17,19]。研究已证实，FLS可能在整合额叶的不同局部网络的活动中发挥作用，如在额极网络引导的目标策略下，整合由原始运动区和运动前区网络所协调的运动的规划和执行，FLS病变主要表现为执行功能、持续注意力和工作记忆受损[16,21]。

综上所述，通过DTI、CCEP以及纤维显微解剖研究表明，对于前额叶额间沟起源的痫性放电，经由上纵束、额纵束等皮质下白质纤维传导至大脑半球广泛区域，亦可经由额纵系统(FLS)将放电迅速传导至运动前区，其症状学可表现为双侧面肌、颈肌、躯干肌及肢体近端肌强直，而并非协调运动；此种表现可作为对Chauvel额叶癫痫症状学分组体系的补充。