健脾壮骨方对骨关节炎患者血清中炎症细胞因子水平的影响

李子佳，毛 臻

（1.甘肃省人民医院风湿科，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院中医科，甘肃 兰州 730000）

骨关节炎是一种关节疾病，该病不仅发生关节软骨损害，还会累及整个关节。临床表现以累及手、髋、膝关节为主，本病一般在中年后起病，有文章报道在45 岁以后可能至少会出现一个关节的骨性关节炎改变［1］。骨性关节炎病变引起的关节疼痛、肿胀，行动障碍甚至畸形造成患者巨大的身心痛苦，现今社会老龄化日益加重，骨关节炎的患病群体越来越大，骨关节炎引起了越来越多的重视［2，3］。

随着医学的发展，近年来对于骨关节炎疾病的认识有了很大的改变。既往观点认为骨关节炎是一种单纯的退行性改变，由机械性磨损引起，但越来越多的证据表明在骨关节炎患者的关节液、软骨组织、血浆中存在高表达的炎症因子，因此考虑炎症刺激可能是关节软骨损伤的重要因素，其不但可以引起软骨细胞合成、分解代谢的失衡，还可以引起软骨细胞凋亡程序的启动［3，4］。过去对于骨关节炎治疗的研究主要集中在保护软骨细胞、抑制炎症因子的释放，现研究发现在治疗中促进软骨细胞增殖、抑制软骨细胞的凋亡、改善氧自由基的代谢等多个方面可以促进软骨的修复，改善软骨的代谢。上述的理论基础为临床用药提供了大量的依据。本研究以我院知名中医刘东汉先生常在临床上使用的健脾壮骨小复方来治疗脾虚骨痹型骨关节炎患者，本方既往在临床上已取得较为显著的疗效。健脾壮骨小复方是由中药材白术与煅牡蛎组成。白术是一种常用中药材，具补脾健胃、燥湿利水等功能。既往研究发现白术有清除活性氧自由基、抗衰老作用，并且能显著提高12 月龄以上小鼠红细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性。煅牡蛎为牡蛎科动物的贝壳,其中含80%～95%的碳酸钙、磷酸钙，其中还含有十余种氨基酸及铁、镁、硒、锌等人体所需的多种微量元素[5]。其在临床应用的证明对骨质疏松、四肢骨折等具有良好疗效，研究发现煅牡蛎中的钙离子在生物体内利用度为142.5%[6]。本研究采用健脾壮骨方联合已用于临床治疗骨关节炎的慢作用药双醋瑞因来治疗此病，探讨健脾壮骨方对脾虚骨痹型关节炎患者血清中炎症因子的影响，探索本小复方治疗OA 的治疗靶点。

1 资料与方法

1.1 资料

选2015 年5 月-2016 年5 月在甘肃省人民医院风湿科及中医科确诊的脾虚骨痹型骨关节炎患者80 例入组，将患者分为中西结合用药组及西药组，每组各40 例。观察组男19 例，女21 例，平均（48.5±3.1）岁；对照组男18 例，女22 例，平均（49.3±3.4）岁。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05;t=1.10）。本研究已通过我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 入组标准

诊断标准：参照《骨关炎诊治指南(2007 年版)》[7]。中医辩证为：脾虚骨痹型。主证为：关节疼痛、肿胀、僵硬和活动受限等。兼有脾虚证型：神瘦乏力、腹胀纳少，便溏次多或大便粘腻不下，形体消瘦或肥胖浮肿，舌苔淡白或腻，脉沉弱。影像X 线分级根据骨关节炎Kellgren-Lawrance 分级标准[8]。

纳入标准：①年龄28～78 岁；②1 年内未使用其他药物治疗；③符合诊断标准的患者；④符合骨关节炎Kellgren-Lawrance 分级标准;⑤排除其他的恶性、慢性疾病，风湿性疾病，外伤及其他关节病变.

剔除标准：①患者在治疗过程中未规律复诊，或自行采用其他治疗手段；②在治疗期间因各种原因未坚持、退出及失访者。

1.2.2 治疗方法

中西结合用药组给予双醋瑞因胶囊（50mg，国药准字J20100150，昆明积大制药有限公司）1/d、健脾壮骨小复方颗粒剂（白术30g、煅牡蛎30g，由甘肃省人民医院中药房提供）2/d，30d 为1 个疗程，共3个疗程。西药组给予双醋瑞因胶囊（50mg，国药准字J20100150，昆明积大制药有限公司）1/d，30d 为1个疗程，共3 个疗程。治疗期间定期监测生化指标，记录治疗过程中不良反应。

1.2.3 观察指标

采用视觉模拟评分法 (Visual Analogue Scale/Score,VAS)与西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index，WOMAC) 评估[8]。釆用酶联免疫吸附剂测定各组血清TNF-α、IL-1β 的含量。

1.2.4 统计学方法

采用Python3.5 及SPSS 17.0 统计软件包，对两组数据进行分析，计量资料采用均数±标准误差（）表示，组间比较采用t 检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。显著性水平注释:ns 代表P＞0.05,* 代表P≤0.05,** 代表P≤0.01,*** 代表P≤0.001,****代表P≤0.0001。

2 结果

1）两组患者治疗后VAS，WOMAC 量表评分均明显降低(P＜0.05），与西药组比较，治疗后中西结合组VAS，WOMAC 量表评分明显低于对照组(P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS 及WOMAC 比较（，n=40）

表1 两组患者治疗前后VAS 及WOMAC 比较（，n=40）

注:与本组治疗前比较1)P<0.05;VAS:t=34.99;WOMAC:t=5.75;与中西结合组治疗后比较2)P<0.05;VAS:t=17.89;WOMAC:t=2.17。

2）与治疗前比较，两组患者治疗后血清中TNFα、IL-1β 水平均明显降低(P＜0.05），中西结合组与西药组比较，血清中TNF-α、IL-1β 水平均明显低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比较（，n=40）

表2 两组患者治疗前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比较（，n=40）

注:与本组治疗前比较1)P<0.05;TNF-α:t=14.50;IL-1β:t=10.96;与中西结合组治疗后比较2)P<0.05;TNF-α:t=6.74;IL-1β:t=7.10。

3）安全性评价。所有患者均获得随访，有脱落现象，脱落数据已剔除，随访率为96%，未见恶性不良反应出现，不良反应轻微（主要为胃肠道反应），经采取相应措施或短期内自行消失，可以耐受，对试验研究未产生影响，两组患者间不良反应发生率无明显差异。

3 讨论

骨关节炎的致病因素多种多样，其发病与基因、年龄、环境等多种因素相关［9］。传统医学认为骨关节炎为“骨痹”。“骨痹”的病名由来已久，患者多因禀赋不足、年老体弱等导致脏腑功能虚衰，肝肾亏损，筋骨失养，加之复感风、寒、湿邪入侵阻滞气机，导致气血运行受阻，阻滞筋脉关节［10］。既往总认为骨关节炎主要由于劳损引起，但在现代医学的快速发展中，发现其发病机制及关节结构的病变发生过程其实还不是完全清楚，最新研究更认为其有可能为一种自身免疫性疾病。近些年对于骨关节病的发病机理研究热点集中在炎症通路中，炎症细胞因子在疾病发生过程中推动作用。研究发现IL-1β 是炎症通路中重要的炎症细胞因子，其是引起骨关节炎发病的原因之一，并发现炎症细胞因子TNF-α在骨关节炎患者血清中有较高水平，并与病情严重程度相关。IL-1β 及TNF-α 与疾病的发生、发展存在密切的相关性［11］。IL-1β 与TNF-α 既对机体的炎症反应起到重要作用，又对骨关节炎的发展起到促进。现代医学治疗骨关节炎主要用运抗炎、止痛治疗。近几年除常用的传统抗炎止痛治疗外，还使用慢作用药双醋瑞因治疗骨关节病，其主要作用是从阻断和减弱IL-1 生物学效应的角度出发,通过抑制IL-1 转换酶而减少IL-1β 的合成与活性,可明显改善骨关节炎的症状，对降低TNF-α 的水平也有一定作用[12-14]。传统医学治疗骨关节炎的研究中发现多种中药材有效成分能够有效调节部分炎症细胞因子的表达而发挥作用［6］，其主要集中在传统的成方，以活血化瘀、止痛为主。在本研究中所用健脾壮骨小复方，选用中药材白术与煅牡蛎组成，主要以健脾壮骨为主。研究发现经健脾壮骨方治疗后中西结合用药组疗效显著高于西药组，且能够明显地缓解临床症状，并提高关节生理功能，且用药安全性高，本方剂可切中骨关节炎脾虚骨痹型，可获得较为满意的疗效。经健脾壮骨小复方治疗后血清中IL-1β、TNF-α 表达水平均降低，说明健脾壮骨方可以降低炎性细胞因子在血清中的表达水平，对于控制骨关节病病情有积极作用。虽然本次研究发现采用健脾壮骨小复方治疗脾虚骨痹型骨关节炎疗效确切，可以降低血清中IL-1β、TNF-α 表达，对于炎症的控制有积极的作用，但小复方治疗骨关节炎可能还有其它作用机制仍需后续进一步关注及研究探讨。