14例成人EBV感染致肝损伤临床特点分析并文献复习

郑小勤，李 丽，靳 华，汪晓军，勾春燕

EBV是一种双链DNA病毒，属于γ疱疹病毒亚科。EBV在人群中感染非常普遍，主要通过唾液传播，多发生于幼儿，成人约90%以上血清EBV抗体阳性[1]。EBV感染为肝损伤的原因之一，一般以转氨酶的短暂升高为主，重症肝炎或肝衰竭少见[2]。近年来随着抗病毒药物及疫苗普及，我国嗜肝病毒感染率逐年下降，而EBV感染及其相关肝损伤发病率则逐年上升[3]。为进一步明确成人EBV感染所致肝损伤的临床特点，本研究收集了2015年9月—2020年9月期间在我院明确诊断为EBV感染致肝损伤的成人患者14例，分析总结其临床特点，并结合该病研究进展进行文献复习，以期提高临床医生对成人EBV感染合并肝损伤的认识。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 2015年9月—2020年9月北京佑安医院收治成人EBV感染者33例，选取其中14例因EBV感染致肝损伤患者作为研究对象。

1.2 诊断及排除标准

1.2.1 依据《EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识》[1]，所有患者均符合EBV感染诊断。诊断标准包括：①具有发热、咽痛、淋巴结肿大等症状中的一项或多项；②外周血淋巴细胞计数＞4×109/L，异型淋巴细胞比例＞10%；③抗病毒衣壳抗原-IgM（viral capsid antige-IgM, VCAIgM）抗体阳性，和/或抗EBV早期抗原-IgM（early antigen-IgM, EA-IgM）抗体阳性，和/或血清EBV DNA阳性。

1.2.2 EBV致肝损伤诊断标准：①有肝功能检测指标异常者，包括ALT或AST升高，和/或TBIL升高，和/或凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA）下降、凝血酶原国际标准化比值（international normalized ratio, INR）升高。②随着EBV DNA动态下降肝功能指标较前恢复。③既往无病毒性肝炎及其他肝胆疾病史，或有基础肝病但病情稳定，考虑与此次肝功能异常不相关。④近期无应用损伤肝脏的药物史，或用药与发病时间不符。⑤除外其他引起肝损伤疾病，包括HAV及HBV等嗜肝病毒现症感染、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、肝脏肿瘤、胆道肿瘤等。

1.2.3 排除标准：①年龄＜18岁者。②合并巨细胞病毒（cytomegalo virus, CMV）等其他病毒感染者。③长期激素治疗、器官移植术后、HIV感染等可能存在免疫缺陷的患者。

1.3 方法 采集患者人口学资料、临床表现、实验室检查结果、治疗方法及临床转归等相关资料。分别于治疗前及出院前检测以下指标，①实验室指标：ALT、AST、TBIL、DBIL、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferas, GGT）、ALP、INR、PTA、WBC、淋巴细胞计数、异型淋巴细胞比例、EBV DNA、抗VCA-IgM抗体、抗EA-IgM抗体。②影像学指标：腹部超声。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示。计数资料以例（%）表示。

2 结 果

2.1 一般情况 33例EBV感染者中，14例合并肝损伤，占42.4%；其中男性9例（64.3%），女性5例（35.7%），男、女比例为1.8∶1，年龄为18～30岁，平均年龄为（22.0±4.3）岁。

2.2 临床表现 14例患者临床表现以发热、咽痛、淋巴结肿大为主，分别占92.8%、78.6%、35.7%，其余表现包括畏寒、恶心、呕吐、寒战、尿黄及皮肤黄染。同时具有发热、咽痛及淋巴结肿大“三联征”者2例，占14.3%。发热患者体温在37.5～40.0 ℃之间，平均（38.9 ± 0.7）℃。起病至出现肝损伤时间为1.0～20.0 d，平均7.6 d。见表1。

表1 14例患者临床表现Table 1 Clinical manifestations of 14 patients

2.3 实验室及影像学检查 实验室检查中，14例患者外周血淋巴细胞计数、异型淋巴细胞比例、ALT、AST均升高，占比为100%。其中淋巴细胞计数最高为14.7×109/L，异型淋巴细胞比例最高为71.0%，ALT最高为596.0 U/L，AST最高为452.0 U/L，其余肝损伤表现还包括ALP、GGT升高伴TBIL、DBIL正常或升高，分别占42.8%（6例）、35.7%（5例）。所有患者PTA、INR均正常（100%）。EBV特异性抗体检测中，抗VCA-IgM抗体阳性12例，占85.7%，抗VCA-IgM抗体阴性但抗EA-IgM抗体及EBV DNA阳性1例，占7.1%，抗VCA-IgM抗体及抗EA-IgM抗体均未检测但EBV DNA阳性1例，占7.1%。腹部超声检查主要表现为脾大，占85.7%（12例），其余表现还包括肝脾大、肝脾无增大，均占总患者数的7.1%（1例）。见表2、表3。

表2 14例患者实验室检查指标变化Table2 Changes of laboratory test indicators of 14 patients

表3 14例患者治疗前EBV抗体及DNA检测结果Table 3 EBV antibodies and DNA test results of 14 patients before treatment

2.4 治疗方案 14例患者均给予甘草酸类、双环醇或苦黄等保肝对症治疗，其中5例联合更昔洛韦（湖北科益药业股份有限公司，批号：国药准字H180106、H180603、H181108-2、H170503-1，规格：50 mg）250～500 mg，1～2次/d，静脉滴注，疗程3～12 d；1例联合阿昔洛韦（湖北科益药业股份有限公司，批号：国药准字H190303，规格：250 mg）250 mg，2次/d，静脉滴注，疗程10 d；1例联合短效重组人干扰素α-1b（北京三元基因工程有限公司，批号：国药准字S2001007，规格：30 μg : 1 ml）30 μg，2 次 /d，雾化吸入，疗程10 d。

2.5 临床转归 所有患者均好转出院，住院时间3.0～19.0 d，平均9.6 d。其中，12例患者肝功能指标基本恢复正常，占总患者数的85.7%。11例患者复测EBV DNA＜500拷贝/ml，占总患者数的78.6%。所有患者淋巴细胞计数及异型淋巴细胞比例均较治疗前明显下降。

3 讨 论

EBV感染是肝损伤的常见原因之一，近年来发病率逐渐升高。据文献报道，82%的传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）患者可合并肝损伤[4]。然而，目前成人EBV感染致肝损伤的发病机制、临床表现、诊治等研究较少，本研究在收集病例、分析临床特点的基础上，对该病临床相关内容进行文献复习，进一步提高临床医生对该病的认识。

EBV感染主要通过细胞介导的免疫反应引起肝损伤[5]。在原发感染中，EBV通过gp350[6]、gp42[7]等表面糖蛋白与初始B细胞表面受体CR2结合而感染人体[8]。但由于EBV无法在肝细胞中复制，故EBV相关肝损伤并非由病毒特异性淋巴细胞的直接杀伤作用而导致。已有的研究在相关病例肝活检中发现大量浸润的T淋巴细胞，包括可分泌TNF-α、干扰素-γ等多种毒性因子的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）[9]。上述活化的CTL在清除携带EBV的B细胞时，可导致肝细胞受损，这种肝细胞受损机制也被形象地描述为“旁观者损害”效应[10]。

文献报道表明，EBV相关肝损伤多具有轻度自限性的特点[11]，发病初期即可出现ALT、AST升高（5倍以内），可伴胆汁淤积，但黄疸少见，合并黄疸时以DBIL升高为主。少数不典型病例缺乏EBV感染症状，仅表现为肝功能异常[12]。本病患者常合并脾肿大，须警惕脾破裂，目前已有缺乏典型EBV感染表现而以脾破裂起病的病例报道[13]。本研究中，患者EBV感染相关肝损伤发生率较高，为42.4%。主要症状包括发热、咽痛、淋巴结肿大等，症状较轻，EBV感染典型“三联征”少见（14.3%），肝损伤主要表现为转氨酶升高（100%），常伴脾肿大（85.7%）。其余表现还包括ALP、GGT升高伴TBIL、DBIL正常，符合胆汁淤积的特点，占总患者数的42.8%，及ALP、GGT、TBIL、DBIL均升高，符合胆汁淤积型黄疸的特点，占总患者数的35.7%，无肝衰竭及脾破裂发生。本研究患者总体符合轻度自限性疾病的特点，与文献报道一致[11]。值得注意的是，EBV感染可能会引起一系列并发症。胆管消失综合征在EBV相关肝损伤中罕见，主要发生于长期口服糖皮质激素等免疫抑制人群[14]。EBV感染也可导致急性肝衰竭，此类患者在疾病早期即出现黄疸，虽发病率低但致死率高[2，15]。目前已有EBV相关慢性肝炎的文献报道，临床表现主要为转氨酶反复升高[16]。此外，已有学者在原发性肝癌患者样本中检测到EBV DNA，提示EBV感染可能参与了肝细胞癌的发生，但目前并无EBV感染导致肝细胞癌的直接证据[17]。本研究中并未观察到上述并发症的存在，可能与未使用糖皮质激素治疗，且纳入个体数量较少等有关。

EBV相关肝损伤诊断的关键是通过实验室检查判断患者是否存在活动性EBV感染，这对于缺乏典型临床表现的患者尤为重要[17]。EBV具有衣壳抗原（viral capsid antige, VCA）、早期抗原（early antigen, EA）、核膜抗原（membrane antigen, MA）和核抗原（nuclear antigen, NA）等结构抗原，在不同的感染时期会刺激机体产生不同类型的特异性抗体[1，18]。如抗VCA-IgM抗体常提示急性EBV感染早期，而抗EA-IgM抗体则提示急性感染晚期或复发感染。机体免疫力随着感染进展而逐渐增强，部分抗体的亲和力也不断增加[1]，因此低滴度抗VCA-IgG抗体常提示原发性急性感染，而高滴度抗VCA-IgG、EA-IgG抗体则提示慢性活动性EBV感染。本研究中85.7%的患者抗VCA-IgM抗体阳性，提示急性EBV感染；7.1%的患者抗VCA-IgM抗体阴性，但抗EA-IgM抗体及EBV DNA均阳性，提示急性感染晚期或复发感染；另7.1%的患者未接受抗VCA-IgM及抗EA-IgM抗体检测，但EBV DNA阳性，提示活动性EBV感染，但具体感染类型须进一步完善抗VCA-IgG、抗NA-IgG抗体等检测以明确。值得注意的是，虽然EBV DNA可用于鉴别健康携带者及病毒活动性复制患者，但由于EBV潜伏感染细胞中存在大量不翻译成蛋白质的RNA，应用组织病理切片或细胞组织标本进行原位杂交实验有助于判断EBV潜伏感染[1]。

目前国内外尚无EBV相关肝损伤诊断流程，本文综合现有EBV感染相关指南[1，18-19]及肝损伤的特点，总结如下（见图1）。

图1 EBV相关肝损伤诊断流程图Figure 1 Flowchart for diagnosingliver injury caused by EBV infection

在EBV相关肝损伤治疗方面，目前无特殊治疗药物，临床以督促休息、监测病情变化、对症支持治疗及预防并发症为主[20]。在保肝治疗中常用的药物包括甘草酸类、水飞蓟类、双环醇、苦黄、丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸等[21]。多数患者预后良好[4]，少数进展至重型肝炎、肝衰竭时可考虑肝移植治疗[15]。本研究中所有患者均给予甘草酸类、双环醇、苦黄等保肝退黄对症治疗，所有患者均好转出院，未见重型肝炎、肝衰竭等。目前已有研究证实用于治疗CMV或单纯疱疹病毒的抗病毒药物（如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦等）可抑制EBV复制，但并无针对EBV的特异性抗病毒药物[22-23]。可能的原因包括：① IM早期诊断困难；② EBV感染的临床症状并非由病毒复制所致，而是与免疫系统清除感染EBV的B细胞相关。目前进行临床疗效评价的其他抗EBV候选药物还包括膦焦磷酸盐类药物（如膦甲酸）、EBV DNA聚合酶抑制剂、植物活性成分药物（如穿心莲）等[23]。本研究中7例患者联合阿昔洛韦或更昔洛韦或干扰素抗病毒治疗，均未观察到药物不良反应，但因样本量较小，未比较有无抗病毒治疗患者间是否存在差异。另外，目前尚无充分证据显示糖皮质激素可有效缓解临床症状，且因其可能导致严重不良反应，因此激素在EBV感染中的应用尚无统一标准[24]。本研究中，所有患者均未应用糖皮质激素治疗且预后良好。合并脾大的EBV相关肝损伤患者应避免剧烈活动，若发生脾破裂，须行外科脾修补或脾切除术[25]。本研究结果显示合并脾大者比例较高，虽无脾破裂发生，但仍提示临床医生须警惕该并发症，并加强对本病患者进行脾破裂相关健康宣教。

本研究尚存在一些不足。首先，本研究纳入样本量较少。在统计分析时，分母不足20者所得百分率可信度不高，但为了描述方便，本文仍用百分率表示。其次，EBV相关抗体检测不够完善，且缺少肝脏病理检查。以上不足须要在未来的研究中予以完善。

综上所述，成人EBV相关肝损伤的临床表现主要包括发热、咽痛、淋巴结肿大等，实验室检查以转氨酶升高为主，多数呈现脾肿大。该病目前以对症支持治疗为主，总体预后良好。期待更多EBV相关肝损伤的系统总结，从而为未来本病的诊治提供重要参考。