急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后接受小剂量替格瑞洛疗效的性别差异研究

王悦 刘倍倍 陈蕾蕾 王越 王志强 张晓江 陈青 李宇 吴小凡

研究表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，与标准剂量替格瑞洛相比，小剂量替格瑞洛可降低出血事件的发生率，且不增加缺血事件的风险［1］。与男性相比，女性患者年龄更大，体型偏小，高血压病、糖尿病等合并症更多，因而出血风险更大，远期死亡率更高［2-3］。由于对出血风险认知的增加，女性ACS患者在临床实践中更倾向于接受较弱的抗血小板药物。女性和男性是否可从小剂量替格瑞洛获得相同的益处，目前仍不清楚。本研究旨在通过比较不同性别ACS患者接受小剂量替格瑞洛的安全性和有效性，分析性别对小剂量替格瑞洛疗效的影响。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为前瞻性、单中心、观察性研究，连续入选2017年8月至2019年7月在首都医科大学附属北京安贞医院行PCI术后3个月复查的ACS患者2110例，根据抗血小板治疗策略的不同分为两组：阿司匹林（100 mg、每日1次）联合标准剂量替格瑞洛（90 mg，每日2次）［即标准剂量替格瑞洛组（1830例）］和阿司匹林（100 mg、每日1次）联合小剂量替格瑞洛（45 mg、每日2次）［即小剂量替格瑞洛组（280例）］。经过倾向性评分匹配后分为四组：接受标准剂量替格瑞洛的男性患者（387例）、接受小剂量替格瑞洛的男性患者（188例）、接受标准剂量替格瑞洛的女性患者（161例）和接受小剂量替格瑞洛的女性患者（88例）。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》，并经首都医科大学附属北京安贞医院医学伦理委员会审批通过，所有患者在入组前签署知情同意书。

入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合ACS的诊断标准［4］，并成功接受PCI；（3）PCI术后3个月内未发生主要不良心血管事件及大出血事件。排除标准：（1）对阿司匹林或替格瑞洛有过敏史者；（2）活动性出血或出血倾向；（3）正在接受口服抗凝药治疗；（4）使用CYP3A强效诱导剂或抑制剂；（5）已知的严重肝、肾功能不全；（6）严重心动过缓、心原性休克或心功能不全者；（7）妊娠或哺乳期女性。

1. 2 资料收集

由经过统一培训的医师查阅电子病历，收集患者的一般临床、造影和PCI资料，实验室检查结果及合并用药情况。病历信息经两次核对后录入数据库。

1. 3 随访

分别于分组后1、3、6和9个月进行门诊随访和电话随访。随访内容包括：（1）服用替格瑞洛的情况；（2）出血事件情况；（3）主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE，包括心原性死亡、心肌梗死和卒中）和全因死亡。心原性死亡定义为无明确非心血管原因导致的死亡［5］。心肌梗死诊断依据第四版心肌梗死全球通用定义［6］。卒中指任何突发性的、持续超过24 h或导致死亡的、由脑缺血或出血引起的局灶性或整体性神经功能缺损［7］。出血按出血学术研究联合会（bleeding academic research consortium，BARC）定义进行分类［8］。

1. 4 统计学分析

所有数据采用SPSS 26.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料则以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。由于四组患者样本量差异较大，且基线不均衡，利用2 : 1倾向性评分匹配，模型中纳入的变量包括年龄、体重指数、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、目前吸烟、既往心肌梗死、既往PCI术、病变复杂性（左主干病变、分叉病变、慢性闭塞病变）、支架总长度、最小支架直径。采用最临近匹配法（卡钳值为0.02），得出基线无显著差异的四组患者。研究终点采用Kaplan-Meier累积事件进行分析，组间比较采用Log-rank检验。双侧P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 四组患者的基线资料的比较

在不同性别患者中，标准剂量替格瑞洛组与小剂量替格瑞洛组各项基线资料分别比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2. 2 性别与不同治疗组出血事件的关系

无论是男性患者还是女性患者，与标准剂量替格瑞洛组相比，小剂量替格瑞洛组总出血事件及BARC 1型出血事件的发生率显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两组患者在BARC 2型出血，BARC 2、3或5型出血及BARC 3或5型出血的发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

表1 四组患者的临床基线资料

2. 3 性别与不同治疗组不良心血管事件的关系

无论是男性患者还是女性患者，标准剂量替格瑞洛组和小剂量替格瑞洛组MACCE、全因死亡、心原性死亡、心肌梗死和卒中的发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。

3 讨论

本研究探讨了性别对ACS患者PCI术后接受不同剂量替格瑞洛安全性和有效性的影响。研究结果显示，无论是男性患者还是女性患者，与标准剂量替格瑞洛相比，小剂量替格瑞洛显著降低了出血事件的发生率，主要为BARC 1型出血事件的减少，而两组MACCE和BARC 2型以上出血事件发生率比较，差异均无统计学意义。

替格瑞洛是一种新型的、可逆的P2Y12受体抑制剂，起效快，作用强，且不受基因多态性的影响［9］。基于PLATO研究［10］的结果，目前国内外指南均将替格瑞洛作为ACS患者的Ⅰ类推荐［11-12］。然而越来越多的东亚人群证据发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛没有降低不良心血管事件的发生率，反而增加了出血事件的风险［13-15］。药理学研究表明，东亚人群替格瑞洛及其代谢产物的暴露量比欧美人群高40%左右［16］，而且不论是健康志愿者还是ACS患者，小剂量替格瑞洛抑制血小板聚集的作用与标准剂量替格瑞洛相似，均明显高于氯吡格雷［17-18］。这提示小剂量替格瑞洛可能更适合东亚患者，尤其在降低出血并发症发生率上。我国的一项研究表明，高龄ACS合并肾功能不全的患者使用半剂量替格瑞洛在降低MACCE发生率方面与标准剂量替格瑞洛差异无统计学意义，并且出血事件的发生率较低［1］。陈夏欢等［19］发现在行PCI术的老年冠心病患者中，与标准剂量替格瑞洛组相比，半剂量替格瑞洛组出血风险降低，心血管事件发生率未增加。本中心前期研究结果也证实，在接受PCI的ACS患者中，与标准剂量替格瑞洛相比，小剂量替格瑞洛降低了BARC 2型出血，且未增加MACCE风险［20］。

表2 四组患者的出血事件情况［例（%）］

表3 四组患者的不良心血管事件［例（%）］

研究表明，与男性ACS患者相比，女性患者年龄偏大、合并症多、体重偏低、促凝活性波动大，出血风险更大［2-3］。那么不同抗血小板治疗模式的安全性及有效性是否受到性别影响？PLATO研究的性别亚组结果表明，女性不是ACS患者不良临床结果的独立危险因素，替格瑞洛用于男性和女性患者时有类似的疗效和安全性［21］。另一项纳入7项随机对照研究的荟萃分析发现，强效P2Y12受体抑制剂（包括普拉格雷、替格瑞洛和静脉注射坎格雷洛）对男性和女性患者的有效性和安全性是一致的［22］。BleeMACS子研究结果表明，与男性ACS患者相比，女性患者出血事件的发生率更高（7.2%比2.4%，P=0.02），但是调整基线特征后，这种差异无统计学意义［23］。因此，性别与出血事件之间并没有交互作用。以上研究均表明，虽然女性患者年龄偏大、合并症多、出血风险更大，但性别不会对不同抗血小板药物的疗效产生影响。

早年文献报道性别不同对ACS患者近远期不良预后有很大影响［24-25］。最近一些研究提出，虽然女性ACS患者PCI术后不良心血管事件和出血风险高于男性患者，但这种差异并非性别本身所致，主要与基础状况、病情严重程度和治疗措施的使用有关［26-28］。“中国心血管疾病医疗质量改善项目—急性冠状动脉综合征”（CCC-ACS）项目对2014年至2018年中国192家医院收治的82 196例ACS患者在急性期管理、二级预防措施的应用和住院死亡率方面的性别差异进行评估，结果显示女性患者的院内死亡率明显高于男性患者（2.60%比1.50%，P＜0.001），但排除混杂因素影响后，两组间差异无统计学意义［26］。PRODIGY研究［27］与HORIZONS-AMI研究［28］的分析均显示女性ACS患者比男性患者在PCI术后更容易发生出血及缺血事件，但调整基线数据后，这种差异均无统计学意义。以上研究结果表明，性别不是ACS患者出血的独立预测因素，这在一定程度上可能解释不同抗血小板药物的疗效不存在性别差异的原因。

本研究初步发现，与标准剂量替格瑞洛相比，小剂量替格瑞洛可能降低了ACS患者PCI术后小出血风险，未增加不良心血管事件的发生，这种获益可能不存在性别差异。但本研究为单中心的观察性研究，样本量偏小，所得出的结果仍有待大规模、多中心随机临床研究证实。