早期负荷剂量硫酸氢氯吡格雷对进展性脑卒中的疗效观察

蒙云，胡晓丹，俸小平

(玉林市红十字会医院神经内科，广西 玉林 537000)

进展性脑卒中是指神经功能缺损程度及病情的进一步加重，临床治疗较为困难，致残率及致死率高，且预后差[1-3]。研究[4-5]显示，纤维蛋白原水平增加及血小板聚集增强与卒中发生发展密切相关，血栓的形成发展造成脑缺血及脑水肿范围进一步扩大，破坏神经功能，致使脑卒中进展。由于缺血性脑卒中具有高复发风险，部分出现于急性发作后7 d内。因此，早期抗血小板治疗已成为国内外众多学者关注的焦点。相关指南指出，该病的治疗手段包括控制糖脂代谢、口服抗血小板药物，循证医学证据充分的抗血小板药物有氯吡格雷、阿司匹林及噻氯匹定等[1]。多项临床研究[6-7]证实，氯吡格雷联合阿司匹林治疗脑卒中较单药疗效更好。但氯吡格雷常规剂量起效缓慢，血小板功能抑制不足，可能会降低治疗效果[7]。目前临床认为，通过剂量增加(负荷剂量)或加用另一种抑制血小板聚集的药物可做替选方案，而具体方案仍在探索中。本研究旨在观察早期负荷剂量硫酸氢氯吡格雷对进展性脑卒中患者疗效、神经功能、血栓及不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2018年1月至2019年12月于玉林市红十字会医院住院的200例进展性脑卒中患者为研究对象，按治疗方式不同分为观察组和对照组，每组各100例。本研究经院伦理委员会审批，患者签署知情同意书，且两组患者性别、年龄、合并慢性疾病、发病时间及神经功能缺损评分(neurological deficit score，NIHSS评分)[8]等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

纳入标准：(1)经头颅影像学检查证实，发病6 h～7 d内局灶性神经功能缺损程度呈进展性加重，发病一周内NIHSS评分增加≥2分，并符合进展性脑卒中诊断标准[1]；(2)年龄<80 岁；(3)小动脉病变型和大动脉粥样硬化型脑梗死者。排除标准：(1)脑出血、严重肝脏损伤、活动性出血者；(2)不明病因型脑梗死以及心源性脑栓塞者；(3)接受溶栓治疗，且血管早期再通者；(4)严重心、肝、肺、肾功能异常者；(5)近期接受过抗凝治疗者；(6)入院时血小板计数<100×109/L；(7)妊娠及哺乳期妇女；(8)依从性较低者；(9)大面积脑梗死及重症脑梗死，即NIHSS评分>20者。

1.2 方法

对照组患者予以硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司)75mg+阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)100 mg口服，1次/d，同时口服阿托伐他汀钙片稳定斑块，并根据病情控制血压、血糖、血脂，营养支持及对症治疗；观察组患者参照文献[9]，入院6 h内口服硫酸氢氯吡格雷负荷剂量300 mg，第2天改为150 mg，第3天起改为75 mg， 1次/d，阿司匹林用法与其他治疗同对照组，疗程均为14 d。

1.3 观察指标

(1)疗效[10]：基本痊愈为NIHSS评分下调90%～100%，且病残程度0级；显著进步为NIHSS评分下调46%～89%，且病残程度1～3级；进步为NIHSS评分下调18%～45%；无效为未达到上述疗效要求。总有效率=100%-无效患者所占百分比。(2)血小板抑制率：采集患者静脉血，通过血栓弹力图仪(乐普 CFMS LEPU-8800)测定患者治疗前及治疗第7 天经花生四烯酸(arachidonic acid，AA)途径诱导的血小板抑制率及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途径诱导的血小板抑制率[11]。(3)神经功能缺损程度：治疗前及治疗第7 天、第14 天以NIHSS评分评估，包括体温、意识、指令、视野、面瘫等11项，分值0～45分，分数越高，表示神经功能缺损越严重。(4)不良反应发生率：包括胃不适、皮疹等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

治疗后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者血小板抑制率比较

治疗前，两组患者AA途径及ADP途径血小板抑制率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后7 d，两组患者两种途径的血小板抑制率均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血小板抑制率比较

2.3 两组患者NIHSS评分比较

治疗前，两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后7 d、14 d，两组患者NIHSS评分均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，治疗后14 d低于治疗后7 d(P<0.05)。见表4。

表4 两组NIHSS评分的比较分)

2.4 两组患者不良反应比较

治疗过程中，观察组患者有3例出现肠胃不适，2例出现皮疹，不良反应发生率为5.00%(5/100)；对照组患者出现肠胃不适及皮疹各1例，不良反应发生率为2.00%(2/100)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

进展性脑卒中发病机制[1-2]主要有：(1)原发动脉部血栓蔓延造成新的血管狭窄或导致原有狭窄的血管闭塞，或侧枝循环消失；(2)在动脉粥样硬化程度最严重一侧，伴或不伴溃疡、狭窄，血栓灶形成逐渐使血管腔消失，增加脑缺血域风险；(3)脑水肿范围增加加重神经功能缺损程度；(4)心肺功能、酸碱平衡、水、电解质调节异常，或全身感染进一步加重神经功能缺损程度。

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[12]指出，发病在24 h内，具有脑卒中高复发风险的急性非心源性短暂性脑缺血或轻型缺血性脑卒中患者，首推尽早予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d。硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物，通过选择性地与血小板表面二磷酸腺苷受体结合，阻断纤维蛋白原集合其血小板受体，发挥抗血小板作用[13-17]。但口服氯吡格雷抗血小板作用起效缓慢，常规剂量需在第2天才能起效，4～7 d达稳态。有研究[14]发现，予以氯吡格雷负荷剂量300 mg/d，2 h即可发挥作用，连续3 d保持稳态。而早期予以负荷剂量硫酸氢氯吡格雷对进展性脑卒中病情进展、神经功能及临床疗效方面的研究目前仍缺乏共识。

本研究结果发现，观察组临床总有效率高于对照组(P<0.05)，与既往研究[9]相似，提示在阿司匹林治疗基础上，早期予以负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷可增加进展性脑卒中的疗效，同时也证实了硫酸氢氯吡格雷对进展性脑卒中疗效呈剂量依赖性，原因可能与负荷剂量具更强的抗血小板作用有关。氢氯吡格雷可在肝脏中形成硫醇衍生物，对血小板ADP受体结合产生不可逆的抑制作用，还能阻滞ADP造成的血小板扩增，抵抗其他激动剂所诱发的血小板凝集，进而有效发挥溶栓作用，且服用剂量增加时，溶栓作用进一步加强，从而达到更好的治疗效果。

血栓弹力图能够根据血液凝固过程中血液特性的变化，动态反映凝血的全过程，可对血小板动态变化进行有效评估，其通过AA及ADP途径诱导血小板抑制来测定抑制率[18]。本研究发现，治疗后7 d，两组患者经两条途径诱导的血小板抑制率均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)，与杨昊翔等[19]的研究类似，提示负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷较其常规剂量具有更强的的抗血小板效果，对控制患者病情及预后改善具有积极意义，原因主要为剂量增大，抗血小板作用加强。

研究[20-21]表明，神经功能损伤与脑卒中病情严重程度密切相关，严重神经功能损伤，不仅会增加治疗难度，也会影响预后。NIHSS评分是评估脑卒中患者神经功能缺损程度的主要手段，评分越高表明患者梗死面积较大，神经功能缺损程度越明显，对预后改善越不利[12]。本研究发现，两组患者治疗后7 d、14 d NIHSS评分均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，治疗后14 d低于治疗后7 d(P<0.05)，提示负荷剂量硫酸氢氯吡格雷可促进患者神经功能的改善，且随着治疗时间延长，神经功能进一步改善，原因主要与负荷剂量具有更强的抗血小板及抑制血栓形成作用有关，脑缺血域风险降低，血液循环改善，避免了脑水肿范围扩大对神经功能的影响。此外，两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示早期予以负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷对进展性脑卒中治疗过程安全。

综上所述，进展性脑卒中患者早期予以负荷剂量硫酸氢氯吡格雷治疗，能提升临床疗效，改善血小板抑制率及神经功能，且不增加不良反应发生，有临床推广价值。