分子影像学与纤维化（一）：组织纤维化形成

李周雷 谭婉红 陈仲本 陈菲

纤维化是由组织损伤或炎症引起的进行性瘢痕形成的过程，可导致器官损伤和衰竭［1］。纤维化疾病在人类疾病中占比很大，在全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因，据美国有关统计资料证明，该国因各种疾病而致死的病人中，近45%可归于组织纤维增生疾病［2］。心房颤动、动脉粥样硬化、肥厚型心肌病、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病性肾病、特发性肺纤维化、炎性肠病、硬皮病和胰腺癌等疾病常伴有纤维增生［3-5］。尽管医学界对这些纤维化疾病的研究取得了重大进展，但目前尚无可用于阻止纤维化进程的药物［6］。因此，积极发展阻止瘢痕形成或逆转纤维组织的疗法十分重要。

现有的抗纤维化疗法只能减缓纤维化进展速度［7,8］，纤维化治疗药物开发存在多重复杂挑战。有些疾病相关的纤维化进展可能很慢（非酒精性脂肪性肝炎），会导致临床试验过程漫长且花费巨增［9］；有些则存在明显异质性（特发性肺纤维化），当进展慢者和进展快者同时入选时，很难进行临床试验数据分析［10］。对于新型靶向治疗来说，评估目标患者群体中靶标表达（在患病组织中治疗靶标的表达是否显著增加）和靶标结合（药物是否与兴趣靶标成功结合）至关重要［11］。在大多数情况下，临床缺乏对患者进行精准分组、量化靶标及早期监测纤维化疾病对治疗响应的方法。

CT、超声和MRI 等成像技术可检测到肺、肝和心脏中已形成的纤维化组织，但对疾病早期检测较不敏感，无法区分活动性疾病与稳定的纤维化组织［12,13］。另外，纤维化发生发展存在异质性，即在相同疾病引发的纤维化存在激活通路的差异也需阐明，对靶向疗法的建立至关重要［14］。活检虽然可以检测纤维化激活途径，但是精准获取活检位置存在困难，且具有一定风险。

分子成像作为一种安全无创的显像方法应运而生［15,16］。分子探针可识别特定蛋白质、受体或生物过程的小分子、肽或抗体，并对其进行可视化。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）可检测到皮摩尔浓度级别的生物目标物，且PET 可进行定量分析。PET 灵敏度高、定量准确非常适合于测量靶向物质与靶标的亲和性。但是，PET 和SPECT 空间分辨率较低，且目前大多探针半衰期较短，并具有辐射性，实现长期实时监测存在一定困难［17-19］。MRI 及其他以解剖学为基础的成像方式可提供更高的分辨率，但在检测的分子靶标上受到很多限制；超声对比剂则仅限于血管空间，而光学成像需要光能穿透组织，从而只限制于浅表或半侵入式应用［20］。因此，对这些成像方式进行组合有望获得更多信息。

纤维化是伤口愈合过程发生异变的结果，尽管最初组织损伤的病因可能大不相同，但组织从损伤到发生炎性反应再到梗死的响应过程是相同的［21,22］。组织对损伤的反应可在任一点发生失调，促使进程从修复和再生转移到最终纤维化［23］，而其中许多失调成因都可通过靶向分子探针完成可视化（图1）。理想的纤维化分子探针应靶向于特定的纤维化过程，靶标应在纤维化组织中具有高表达，并在非纤维化组织中表达很低或无表达；应量化分析和疾病分期需求，在较大的动态范围内探针摄取（信号）应随疾病升级而呈线性陡峭地增加；对于病情分期要求，探针摄取要得以精确测量，以对疾病不同阶段准确量化；为了测量探针与靶标的亲和力，探针摄取应可通过竞争性配体以剂量变化调节［24-26］。迄今为止，已有超过20 种可用的分子探针，用于对纤维化和与纤维化相关过程（如血管渗漏、凝血和免疫系统激活）的分子成像等［15,16］，其中大多数处于基础研发阶段。

图1 导致纤维化的伤口愈合反应的示意图。a)组织损伤导致细胞死亡和免疫细胞大量富集：巨噬细胞迁移到受伤区域；b)组织损伤导致内皮通透性增加（即血管渗漏），并激活凝血反应并形成纤维蛋白凝块；c)成纤维细胞迁移至受伤区域；d)迁移而来的成纤维细胞被激活并转化为肌成纤维细胞；e)形成临时的细胞外基质并发生交联[23]

在开发用于纤维化疾病可视化的分子成像探针时挑战与机遇并存。首先，基础研发阶段所使用的动物模型可能无法精准反映人类疾病中特定靶标的表达，探针药代动力学和体内代谢也可能不尽相同；其次，敏感度和特异度的定量需具有准确人体指标，往往这样的指标难以从动物模型中获得；此外，尽管PET/SPECT 探针的剂量非常低，放宽了测试标准，但成像探针本身仍属新型药物，需经过严格的临床前安全性评估及人体临床测试。虽然存在着许多挑战，但纤维化分子探针的研发是大势所趋的，预计在未来几年内将有多种探针成功地转化为临床应用。