乳腺癌术后相关淋巴水肿危险因素的Meta分析

陈 晨，谷薇娜，陈园园，凡国华，刘欣怡，祝娉婷*

1.扬州大学护理学院，江苏225009；2.江苏省苏北人民医院

乳腺癌是全球女性最常见的癌症[1]，随着治疗技术的发展，乳腺癌病人的生存率不断提高，虽然乳腺癌的生存周期得到了延长，但伴随而来的并发症对病人的生活质量造成了影响[2]。乳腺癌相关淋巴水肿(breast cancer-related lymphedema，BCRL)是乳腺癌病人术后最常见的并发症之一[3]，发病率在13.5%～42.0%，为腋窝淋巴结清扫手术和腋窝部位放疗的常见并发症，对病人的生理、心理及生活上造成困扰[4-5]，因此，早期预测乳腺癌病人术后发生淋巴水肿的危险因素有助于医护人员早期识别并采取干预措施，从而降低BCRL的发生率。然后，目前国内外学者对BCRL的危险因素进行了研究，但是各研究结果缺乏一致性。因此，通过Meta分析的方法，明确乳腺癌病人术后发生BCRL的危险因素，以为临床制定干预措施提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型为病例对照研究、队列研究和横断面研究，语种为中文、英文；研究对象为病理确诊为乳腺癌的病人，年龄≥18岁；暴露因素为乳腺癌病人术后发生BCRL；结局指标为与乳腺癌术后发生BCRL危险或影响因素。

1.1.2 排除标准

研究对象为复发或转移的乳腺癌病人或BCRL发生在术前；重复发表、文献综述、会议摘要等文献；无法获得全文，研究内容不符合、结局指标不一致等文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)，搜集乳腺癌病人术后BCRL的危险因素或影响因素的病例对照研究、队列研究和横断面研究，检索时间为建库至2020年5月1日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词加自由词结合的检索方式。英文检索词为：“breast neoplasms，breast cancer，breast cancer lymphedema，upper limb，risk factors”等；中文检索词为：“乳腺肿瘤、乳腺癌、乳腺癌相关淋巴水肿、上肢淋巴水肿、危险因素等”。

1.3 文献数据提取和质量评价

两名研究者根据纳入标准与排除标准，首先通过阅读文献的标题和摘要，排除不符合标准的文献，其次对剩余文献通过阅读全文来决定是否纳入研究，当纳入文献有分歧时，由第3位研究者协商解决，提取的数据包括作者、年份、地区、样本量、BCRL诊断方法、样本量、危险因素等，病例对照研究、队列研究采用纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale,NOS)进行文献质量评价[6]，横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推荐的偏倚风险评价标准进行评价[7]。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件对研究资料进行统计分析，定量资料用均方差(mean difference,MD)及95%置信区间(confidence interval,CI)表示；定性资料用比值比(odd ratio,OR)及95%CI表示。采用Q检验和I2进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%，则说明各研究间异质性可以接受，选择固定效应模型合并效应量；若P<0.1，I2>50%，则说明各研究间异质性较大，选择随机效应模型合并效应量，并进行敏感性分析，以确保研究的可靠性与稳定性，P≤0.05为差异有统计学意义。当单个危险因素分析纳入文献数≥10时，对发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献784篇，其中英文文献559篇，中文文献225篇，去重后获得文献556篇，通过阅读文题和摘要初筛获得文献87篇，阅读全文复筛排除综述1篇，无法获取全文13篇，语言不符2篇，结局指标不符11篇，研究内容不符12篇，会议摘要、学位论文2篇，无原始数据9篇、文献质量过低10篇、其他6篇，最终纳入文献21篇,包括11 992例研究对象，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征

共纳入21篇文献，发表于2005年—2020年，其中英文文献16篇，中文文献5篇；病例对照研究11篇，队列研究8篇，横断面研究2篇；乳腺癌病人术后BCRL的发生率4.87%～69.33%。文献质量评价中，文献总体质量较好，纳入文献的基本特征及质量评分详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

本次Meta分析共纳入17个危险因素，其中，高血压、糖尿病、已婚、COPD、阳性淋巴结数>4个、腋窝淋巴结清扫、皮下积液及内分泌治疗等危险因素各研究间异质性可以接受，采用固定效应模型合并效应量；年龄、BMI、教育水平(高中以上)、肿瘤分期(T>2)等危险因素各研究间异质性较大，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型合并效应量。乳腺癌术后相关淋巴水肿危险因素的Meta分析见表2、图2～图11。

表2 乳腺癌病人术后BCRL的危险因素

图2 BMI>24 kg/m2对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图3 BMI对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图4 阳性淋巴结数>4个对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图5 肿瘤分期(T>2)对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图6 术后感染对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图7 切除淋巴数>15个对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图8 腋窝淋巴结清扫对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图9 皮下积液对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图10 化疗对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

图11 放疗对乳腺癌术后BCRL影响的森林图

2.4 敏感性分析

对于纳入研究中存在异质性的危险因素，采用固定效应模型与随机效应模型分别计算，比较合并效应量的差异大小，从而判断结果的稳定性与可靠性。结果显示，年龄、BMI、教育水平(高中以上)、肿瘤分期(T>2)、切除淋巴数>15个、术后感染、化疗及放疗的Meta分析结果没有发生本质改变，手术方式(保乳)两模型结果不一致，详见表3。

表3 随机效应模型与固定效应模型的结果比较

2.5 发表偏倚

对纳入文献≥10个的危险因素进行发表偏倚检验，漏斗图显示对应散点图大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较小。以BMI>24 kg/m2因素这一结局指标为例，见图12。

图12 BMI>24 kg/m2危险因素的漏斗图结果

3 讨论

乳腺癌术后病人除了要承受经济、心理等巨大压力，还要承受术后并发症等躯体痛苦，乳腺癌术后淋巴水肿是乳腺癌病人术后最常见的并发症之一，本研究中BCRL的发生率为4.87%～69.33%，BCRL可引起患肢肿胀、疼痛，淋巴液的大量淤积引起皮肤的破溃等，影响病人正常生活与重返工作，降低病人的生活质量。因此，本研究通过Meta分析的方法，找出乳腺癌病人术后BCRL的危险因素，医护人员可根据危险因素，预判病人是否有发生BCRL的风险，从而降低BCRL的发生率。

3.1 乳腺癌术后病人发生BCRL的一般因素

一般因素中仅有BMI是乳腺癌术后病人发生BCRL的危险因素，这一发现得到大家的公认，原因可能是乳腺癌病人术后淋巴循环受阻，肥胖病人需要更多的淋巴液流动，从而加重淋巴循环受阻，导致水肿的发生。此外，肥胖病人更易发生脂肪液化与坏死，更容易发生伤口预后不良与坏死，从而导致BCRL的发生[29]。年龄、高血压、糖尿病等因素未显示是乳腺癌病人术后发生BCRL的危险因素。

3.2 乳腺癌术后病人发生BCRL的肿瘤相关因素

肿瘤相关因素中阳性淋巴结数>4个、肿瘤分期(T>2)均是乳腺癌术后发生BCRL的危险因素。结果显示阳性淋巴结数>4个的OR值为1.82，这是因为阳性淋巴结数越多，病人的病情越严重，术后需要采取化疗、放疗等治疗，可能会增加淋巴系统的损伤[30]，黄婧慧等[31]指出阳性淋巴结数>4个的病人往往放射的范围更大，从而导致淋巴循环障碍，发生BCRL。肿瘤分期(T>2)的病人发生BCRL是肿瘤分期(T≤2)的1.78倍，肿瘤分期越高，术后BCRL的发生率也越高，肿瘤的分期越高，手术切除的范围越大，术后的辅助治疗越多，从而导致BCRL的发生。

3.3 乳腺癌术后病人发生BCRL的治疗相关因素

治疗相关因素中淋巴结清扫、切除淋巴数>15个、术后感染、皮下积液、化疗、放疗均是乳腺癌术后发生BCRL的危险因素。手臂的淋巴液由淋巴管汇集于腋窝，流经腋窝淋巴结、淋巴干，最终汇入主干，术中进行淋巴清扫及切除淋巴数>15个，导致淋巴回流通道受阻，淋巴液积聚于手臂，从而导致BCRL的发生。术后伤口感染可导致淋巴管炎，淋巴管损伤、堵塞，导致淋巴水肿，皮下积液使组织水肿、阻塞、纤维化，导致淋巴循环受阻，引起回流障碍，造成BCRL的发生。目前对于放疗这一危险因素暂未得到统一，有学者认为化疗会加重BCRL[32-33]，也有学者认为化疗导致BCRL的原因可能是病人化疗药物的输入或病期导致手术范围大等[34]，本研究中放疗是术后BCRL的危险因素。放疗这一危险因素已被得到公认，放疗会引起淋巴管扩张、水肿，引起结缔组织增生，淋巴管纤维化，从而造成淋巴回流受阻，继而发生BCRL[35]。手术方式及内分泌治疗因素未显示是乳腺癌术后病人发生BCRL的危险因素。

4 小结

本研究结果显示，BMI、阳性淋巴结数>4个、肿瘤分期(T>2)、腋窝淋巴结清扫、切除淋巴数>15个、术后感染、皮下积液、化疗、放疗均是乳腺癌病人术后发生BCRL的危险因素。

本研究具有一定的局限性：①本研究只纳入了中文、英文的研究，其他语种的研究未纳入，不能全面反映人种、地域等的差异；②部分危险因素纳入文献的数量较少，研究结果仍需进一步验证；③本研究纳入的研究均为公开发表的危险因素，不能排除潜在的发表偏倚；④由于纳入文献中的人群存在人种、地区、民族等的差异及某些研究样本量过小，某些危险因素的异质性较大。因此，建议以后开展多中心、大样本的流行病学研究进一步明确乳腺癌病人术后发生BCRL的危险因素。医护人员可参考研究因素，早期识别高危人群，并制定针对性的防治措施，降低BCRL的发生率，改善病人的预后及生活质量。