基于数据挖掘的国医大师王琦治疗 慢性前列腺炎用药规律研究

刘桂敏，汤轶波，白雪，陈亚飞，刘丹，樊晓蕾，马茹，常征辉， 李博怿，李玲孺，郑燕飞，刘振权，

1.北京中医药大学中药学院，北京 100029； 2.北京中医药大学中医学院，北京 100029； 3.北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院，北京 100029

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是指前列腺在病原体或某些非感染因素作用下，出现以盆腔区域疼痛或不适、排尿异常等症状为特征的疾病[1]，对患者的身心健康造成严重影响。由于其病因尚不明确、临床症状复杂多样化、诊断方法存在争议、治疗时间长等问题，临床疗效欠佳[2]。西医对CP发病机制尚未完全阐明，缺乏特效疗法。中医药治疗CP具有疗效稳定、不良反应小、禁忌症少的优点[3-4]。CP属中医学“淋证”“子痛”“精浊”“白浊”等范畴，其中医病名及证候难以规范统一[5]。中国工程院院士、国医大师王琦教授是中医男科学的创始人及学科带头人，对CP的治疗具有独到见解。王琦院士结合西医解剖观察，认为CP病机不等同于“湿热下注膀胱”，提出主导病机为湿热、瘀浊阻滞，即患病日久，湿热不攘，浊毒瘀血内蕴，前列腺脉络、导管阻滞不通。本研究采用中医传承辅助平台分析王琦院士治疗CP的用药规律，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

收集2016年9月－2019年9月王琦院士在北京中医药大学国医堂门诊治疗CP的病案65个，涉及患者65例，其中伴勃起功能障碍9例、早泄4例。共纳入处方122首，中药178味。

1.2 纳入标准

①西医诊断标准以《中国男科疾病诊断治疗指南》[6]和1995年美国国立卫生研究院CP症状评分标准[7]为参考，中医诊断参考《王琦男科学（第二版）》[8]；②CP诊断明确，症状、方药及药量记录完整且患者复诊时症状有所改善的病案；③对于第二次复诊时症状明显改善的CP患者，除初诊处方外，其第一次复诊处方也作为纳入处方。

1.3 排除标准

患有膀胱炎、慢性尿道炎等与CP症状相似的疾病者。

1.4 数据录入与规范

将筛选后的病案录入中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台V2.5的“临床采集”系统中，包括患者基本信息、四诊信息、诊断确定的疾病及中药处方，最后保存并导入平台数据库。数据录入完成后，由另一人通过“平台管理”系统中的医案、方剂、患者管理系统进行检查核对，防止病例录入有遗漏或错误。为保证最终数据分析结果的精确性与规范性，进入“平台管理”中的“中药饮片管理”项，对中药名称进行规范和统一，补充录入中药性味归经及所属功效类别。中药名称规范及性味归经参照2015年版《中华人民共和国药典》[9]，中药所属功效类别参照《中药学》[10]，如“丹皮”规范为“牡丹皮”，性味“苦、辛、微寒”，归“心、肝、肾经”，属“清热凉血药”。

1.5 数据分析

进入中医传承辅助平台V2.5的“数据统计系统”和“数据分析系统”，进行数据挖掘分析。①频次统计：主要包括药物性味归经、药物使用频次、药物类别；②关联规则分析：核心药物关联规则分析、基于改进的互信息法关联度分析；③聚类分析：复杂系统熵聚类分析、无监督熵层次聚类分析。

2 结果

2.1 药物性味归经

对178味中药进行性味归经统计，可见药性以寒、温为主，平性次之；药味以苦、甘为主，辛味次之；归经以肝经为主，其次入胃、脾、心、肺、肾经。见表1～表3。

表1 178味治疗CP药物药性分布

表2 178味治疗CP药物药味分布

表3 178味治疗CP药物归经分布

2.2 药物频次

利用平台对178味中药进行频次统计，筛选出频次≥10的中药，共35味，其中前8味药物与当归贝母苦参丸高度相似，频次排名9～16味的药物与复元活血汤高度相似。详见表4。

表4 治疗CP高频药物（频次≥10）

2.3 药物类别

对频次≥10的中药功效类别按照药物频次由高到低的排序，发现频次＞70的6种药物类别分别是活血调经类、利尿通淋类、化瘀止血类、清热燥湿类、理气类、补血类。见表5。

表5 治疗CP高频中药功效类别（频次≥10）

2.4 药物关联规则

根据文献[11-12]和方剂数量，结合中医传承辅助平台默认参考值，在“组方规律分析”中将支持度个数（药物组合在所有处方中出现的最低频次）设为23、置信度设为0.9，得到出现频次≥23药物组合68个，包含的中药共16味，详见表6。对治疗CP的常用药物进行关联规则分析，得出59条关联规则，置信度（当→左侧的药物或药对出现时，在→右侧的药物或药对同时出现的概率）均等于1，详见表7。设置支持度个数分别为33、23、13，对治疗CP核心药物的关联规则进行可视化处理，网络展示图见图1～图3。

图1 治疗CP核心药物关联规则网络（支持度个数＝33）

图3 治疗CP核心药物关联规则网络（支持度个数＝13）

表6 基于关联规则的治疗CP高频药物组合（支持度个数≥23，置信度≥0.9）

表7 治疗CP常用药物关联规则分析（置信度＝1）

图2 治疗CP核心药物关联规则网络（支持度个数＝23）

2.5 组方复杂系统熵聚类分析

根据文献[13]和方剂数量，结合中医传承辅助平台默认参考值，在“新方分析”中将相关度设置为8，惩罚度设置为2，进行复杂系统熵聚类分析，可得到3～6味药物组成的新核心组合，共计24个。见表8。对得到的部分药物核心组合进行可视化处理，网络展示图见图4。

表8 基于复杂系统熵聚类的治疗CP药物核心组合

图4 基于复杂系统熵聚类的治疗CP药物核心组合网络

2.6 核心组方无监督的熵层次聚类新方分析

基于上述核心组合，进行无监督的熵层次聚类新方分析，可得到药物数量4～7味的12个新方。见表9。新方药物组合网络展示图见图5。

图5 治疗CP新方药物组合网络

表9 基于无监督熵层次聚类分析的治疗CP新方

3 讨论

CP临床表现复杂多样，病情顽固。关于CP病机，《素问•至真要大论篇》“诸转反戾，水液浑浊，皆属于热”，认为下焦有热可引发此病。《灵枢•口问》“中气不足，溲便为之变”，认为脾气虚弱，中气下陷可引发此病。

王琦院士总结出CP的核心病机理论，即热毒蕴结论、瘀血论及瘀浊阻滞论[14]。热毒蕴结论认为CP病机为热毒之邪蕴结于精窍，湿热为病，其性缠绵，久而失治，变为精浊，湿热浊毒瘀滞精室。瘀血论认为瘀血郁阻是CP的主要病机之一，患者多出现血液流变学异常、前列腺变硬或结节、会阴部刺痛等症状。瘀浊阻滞论认为瘀不仅指血瘀，还包括淤积不通，指前列腺导管常因炎症刺激、纤维变性而管腔狭窄，或结石阻塞，致使前列腺导管引流不畅。CP初期湿热为主，出现尿频、尿急、尿痛等症状；中期以湿毒内蕴为主，出现尿道口有乳白色分泌物等症状；后期瘀浊互结，阻滞下焦，致使前列腺脉络阻滞不通，出现会阴部、后尿道疼痛等症状。基于此，王琦院士提出分期论治、主病主方的诊疗思想[15]，CP前期和中期治疗以清热解毒为主，祛瘀排浊为辅，佐以温阳散寒之品防湿遏伤阳；后期治疗以祛瘀排浊为主，清热解毒为辅，加温通之品以助血行。CP患者一般具有湿热、血瘀、气郁的体质[16]，故王琦院士在辨证基础上又分别投以清热利湿、祛瘀通络活血、疏肝理气之品。 本研究药物性味归经统计结果显示，药性以寒、温、平为主，药味以苦、甘、辛为要，结合药物频次统计中的前35味药物可见，王琦院士用药时寒温之性并用，苦甘之味并存，如善用药对乌药和黄柏，乌药能温通肝脉、理气止痛，黄柏泻火坚阴、清下焦湿热，一温一寒，相辅相成。王琦院士治疗CP用药多以浙贝母、苦参、黄柏等苦寒之品，对湿热、热毒蕴结大有裨益，但苦寒之物易伤脾胃，需佐以当归、乌药等辛温之品，一方面可减轻寒性药物之寒性，防止其过寒伤阳，另外辛温之品多具有温经散寒、疏肝理气、通络行气止痛功效，对瘀浊阻滞、肝郁气滞疼痛的治疗有益。从归经上看，药物以入肝经频次最高，其次入胃、脾、心经。瘀血郁阻为CP的主要病机之一，肝与血瘀关系密切，肝不疏泄，气血郁遏于内，所滞之处皆可成瘀。前列腺属阴器，为肝经所过，由肝经所主，肝之经气不舒，疏泄不利，则瘀浊阻滞精窍。故王琦院士以柴胡、当归、桃仁、红花等入肝经疏肝行气、活血祛瘀。其次考虑患者精神心理状况，为调畅情志，常用柴胡等疏肝解郁类中药。

本研究共筛选出35味常用中药，排名前8位的中药分别为当归、乌药、蒲黄、萆薢、滑石、苦参、浙贝母、黄柏。在药物类别统计中频次＞70的前6种类别分别是活血调经类、利尿通淋类、化瘀止血类、清热燥湿类、理气类、补血类，活血调经化瘀类药物配以补血理气类药物，可破血通利，治疗患者血运不畅，血瘀气滞疼痛；利尿通淋类药物可治疗排尿不畅、尿余沥等症状；清热类药物可以清热利湿、泻火解毒，祛除CP患者湿热，解热毒之蕴结。分析频次统计中的前8味中药，发现其与当归贝母苦参丸高度相似。当归贝母苦参丸源自《金匮要略》，原方包括当归、浙贝母、苦参、滑石等，王琦院士对该方进行加减，以当归通络活血，苦参、浙贝母、滑石清热利湿、排浊利窍，湿热较重者辅以萆薢、马鞭草利湿祛浊，排尿不利较重者加蒲黄合滑石以泄热利湿、化瘀利窍。若患者为湿热体质，再加黄柏、土茯苓清热利湿，佐以乌药，防止苦寒药伤阳。药物频次排名第9～16味中药与复元活血汤高度相似。复元活血汤源自李东垣《医学发明》，原方由酒大黄、柴胡、当归、桃仁、红花、穿山甲、瓜蒌根、甘草8味中药组成。王琦院士以此方为基础加减治疗盆腔疼痛显著者。胁下为肝经循行之处，瘀血停留、气机阻滞则胁下疼痛，而柴胡具有疏肝行气功效，可引诸药入肝经。大黄泄热毒、行瘀血，柴胡、大黄二药合用，可泄热利湿、化瘀利窍。桃仁、红花均有活血散瘀之效，二者搭配当归可使活血祛瘀止痛功效更加显著。天花粉不仅有清热解毒之功，还能消肿散结，缓解瘀结疼痛。王琦院士还喜用苦寒的虎杖，可清热毒、祛瘀利窍、去秽浊之物。若祛瘀止痛之效不显著，可再加三七，或佐以温通督脉之品，如菟丝子。湿热明显者可加黄柏、乌药。若疼痛日久，瘀血阻络，可酌加炮山甲粉等破血祛瘀，再加甘草以清热解毒、缓急止痛、调和诸药。

对组方进行关联规则分析发现，支持度个数≥23、置信度＝1的核心药物组合大多是由王琦院士基于当归贝母苦参丸或复元活血汤进行药物加减变化所得。即药物组合多出现在“当归、浙贝母、苦参、蒲黄、滑石、萆薢、乌药、黄柏”或“柴胡、当归、桃仁、红花、天花粉”之中。基于复杂系统熵聚类分析得24个治疗CP的药物组合，进一步分析得到12个新方，或以清热利湿解毒为主，或以活血祛瘀通络为主。王琦院士常以8味药物作为基础方，新方“乌药，黄柏，柴胡，萆薢，天花粉，桃仁，红花”的药味数目最为契合，且该处方从药物组成看具有清热祛湿排浊、疏肝理气、化瘀通络止痛之功效，与复元活血汤有异曲同工之妙，以活血祛瘀通络为主，适于后期盆腔疼痛症状明显的CP患者，疗效有待临床验证。 综上所述，王琦院士治疗CP有独到见解，提出了热毒蕴结论、瘀血论、瘀浊阻滞论3个CP核心病机理论，总结出“湿热瘀浊阻滞下焦”的CP主导病机，提出分期论治，早中期应以清热解毒为主、祛瘀排浊为辅，后期以祛瘀排浊为主、清热解毒为辅。王琦院士总结出主病主方，CP患者早中期湿热阻滞精室，以当归贝母苦参丸为主方进行药物加减；后期瘀浊阻滞，出现盆腔疼痛症状，以复元活血汤为主方进行药物加减。在主病主方的基础上提出辨体论治，如对湿热体质患者用清热利湿之品，对血瘀体质患者用祛瘀通络活血之品，对气郁体质患者用疏肝理气之品。对尿路刺激、盆腔疼痛、精神心理障碍等不同症状选用不同药物加减，如精神心理症候群的治法为疏肝解郁，选用柴胡疏肝散进行加减。CP病因、病机、临床表现复杂多样，通过药物频次统计、关联规则、聚类分析得出治疗CP的核心药物，主要包括当归、浙贝母、苦参、滑石粉、柴胡、大黄、桃仁、红花、天花粉、蒲黄、萆薢、乌药、黄柏、甘草等药物，具有清热祛湿排浊、化瘀通络止痛之效，与当归贝母苦参丸合复元活血汤加减基本一致。本研究通过对王琦院士的门诊病案进行数据挖掘，总结其临床用药规律，希望能更好地传承其学术思想。