硅胶假体植入表面功能化修饰研究进展

＊来桂林 吕愿圆 潘盈 张晓琴

（1.甘肃普锐特科技有限公司 甘肃 730000 2.中国科学院兰州化学物理研究所 固体润滑国家重点实验室 甘肃 730000）

1.引言

硅胶假体，又称假乳，是针对乳腺癌患者做了切除手术后的替代品，假体常用材质是医用硅胶，所以称之为硅胶假体，但也可能伴随并发症，如假体植入相关间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL），包膜挛缩等。尽管如此，对硅胶植入物的需求仍然很高。

聚氨酯，聚四氟乙烯，聚乙烯醇甲醛，石蜡，凡士林，液体硅酮等已被用作植入材料[1]。虽然可以通过小切口放置充气的盐水填充植入物，但它们不能复制天然乳房组织的柔软、粘稠的特性。最初的厚且光滑硅胶弹性体使用的是带有接缝边缘的2片包层[2]。使用光滑的植入体表面，模仿女性乳房上极坡和下极弯曲的自然轮廓制备解剖形状的假体。然而，这些初始光滑的植入体在贴片界面表现出较高的包膜挛缩率和破裂率，随后，使用纹理表面的植入体能够减轻植入体包膜挛缩，然而，这些物质也引起了其他问题，如晚期血清肿、双包膜形成和BIA-ALCL[3]。因此，植入技术的持续发展不可避免地会引起相应问题。

2.假体植入用硅胶材料表面性能及表面功能性修饰技术

(1)植入物表面的各种性质的研究

假体植入物的类型有几个分类系统。使用最广泛的分类是根据国际标准化组织（ISO）14607:2018[4]。按ISO分类，表面粗糙度值低于10mm为光滑型，10mm-50mm为微纹理型及50mm以上为宏观织构型。一些最新的研究根据粗糙度，表面积，润湿性，巨噬细胞极化，成纤维细胞活性，以及细菌粘附倾向等对表面进行了分类[5-6]。一些研究表明，与传统的植入物相比，具有细小纳米纹理表面的植入物引起更少的并发症，如血清肿、感染、血肿、裂开、破裂和错位[7-8]。

先前的研究分析了不同孔径和深度植入体植入18个月后形成的被膜组织中的组织载体。该研究提出的平行四边形法则表明，宏观纹理型植入物在被膜组织中形成的不同方向和长度的载体可以减少被膜挛缩[9]，如图1所示。根据这些结果，低于一定水平的纹理可能不会诱导形成或整合所需的组织。

图1 平行四边形定律应用于宏观和中等纹理植入体的线性向量：聚氨酯（孔径250-350mm，深度10-760mm，左边）；生物细胞（孔径600-800mm，深度150-200mm，中间），乙酸锌（孔径70-150mm，深度400-100mm，右边）

目前仍难以确定当前的纳米/微纹理表面是否优于光滑表面，并能够代表了真正的进步。尽管多年来积累了大量数据，但这个物理表面仍需要进一步分析。

(2)对有机硅植入体功能性修饰的多模态技术

一般来说，大多数研究都集中在植入物硅酮填充物的特性上。基于这些新的研究，已经发展一些功能化表面，新的植入表面正在出现。与之前的研究包括植入体的大小、形状、凝胶特性、填充率、纹理（光滑与宏观/微/纳米纹理）和粗糙度等相比，表面研究显然是一个新发展的研究领域。以前的植入研究倾向于关注表面结构，简单的全身或局部给药以减少纤维化和炎症，材料如脱细胞真皮基质和脂肪的移植。目前的研究主要集中在植入体表面的功能化修饰上。

①仿生地形修饰

目前已经从以前简单的纳/微米尺度纹理表面发展到将人体组织的地形结构应用于植入体表面，通过分析乳腺脂肪组织的表面结构，预测一个类似于人体组织的表面可以在宿主中诱发更有利的反应[10]，如图2所示。在细胞水平上，结果显示促炎基因（白细胞介素[IL]-β1，肿瘤坏死因子-α和IL-6）水平降低，抗炎基因（IL-10）升高。成纤维细胞呈纺锤形，呈散状分布，对巨噬细胞有良好的反应。

图2 人体脂肪表面的特征（比例尺为500μm）

另一项研究对仿生硅胶表面改性进行了功能评价，并复制了脱细胞真皮基质的微/纳米形貌特征[11]。这项研究的目标是制造一个更像人体组织的表面，而不是一个简单的光滑或有纹理的植入表面。硅树脂表面的形态修饰明显影响细胞反应，通过控制这些特征和延长细胞反应以形成有利的组织，可以进一步开发更多生物相容性材料表面。

②疏水表面的改性

表面接触角是表征表面特性的重要指标。植入体表面具有多种特性，但大多数研究仅限于其物理特性。客观数据可以用来判断材料表面是亲水还是疏水，当该材料的表面是疏水的，与该表面接触的水形成圆形水滴，接触角增加到钝角。硅胶本身在本质上是疏水的。市场上大多数类型的植入体表面接触角约为100-130°[12]。大量研究表明，生物材料表面的疏水性会增加巨噬细胞和t细胞相关的炎症和异物反应[13]，并导致异物颗粒细胞的丰度增加，发生细胞融合，形成细胞骨架。

生物材料进入人体的第一步是在几秒钟内吸附蛋白质分子[14]。这是通过与周围体液如血液、血清或血浆的相互作用来实现的，随后在各种炎症反应中形成胶囊。目前使用的植入表面是非常疏水的。亲水或疏水表面依次影响表面接触角、体液、细胞附着和组织形成。植入物的亲水性可以帮助创造一个跟生物兼容的环境。

等离子体表面改性技术是一种非常经济有效的方法，它是生物材料表面工程领域中一项活跃的技术[15]。该方法在生物医学上的应用是通过增加聚合物的亲水性和摩擦性能来改善材料的生物相容性。这种方法的独特优点是它保留了材料表面的大多数性质。氧是该技术中最常用的气体，处理后产生的OH自由基能够对植入物表面进行高效的灭菌。

与热压法相比，等离子体表面改性对硅酮表面的改性非常有用，因为这种方法在加工过程中不需要高温或高压，因此在高压和高温条件下硅酮表面疏水性较弱。也有报道称对葡萄球菌菌株和铜绿假单胞菌的杀菌效果，与包膜挛缩和BIA-ALCL有关[16]，与未进行等离子体处理的种植体相比，等离子体处理的植入体的灭菌效率得到了显著提高[17]。将这种表面处理方法应用于硅胶植入体表面，以减少植入体周围囊膜的形成，减少不良免疫反应的研究也在进行中[18]。

③双重表面改性

聚二甲基硅氧烷基有机硅植入物表面改性可分为物理改性和化学改性。有一项研究结合了这些方法以达到更好的效果。本研究采用3种不同粒径的聚苯乙烯微粒（38mm、70mm、100mm）对其进行物理表面改性[19]。此外，在聚ι-赖氨酸和玻尿酸多层涂覆时进行了多层化学改性从而表面受到双重改性。小鼠成纤维细胞体外实验显示，转化生长因子-β分泌和α-平滑肌肌动蛋白的表达细胞比例减少。在体内研究中，组织炎症、转化生长因子β表达、成纤维细胞密度和包膜厚度显著降低。

另一种双表面改性方法是使用衣康酸，其具有抗菌作用，衣康酸是一种非氨基无毒的有机酸，即像透明质酸一样存在于人体内，常见于巨噬细胞[20]。在炎症反应中表达的免疫应答基因1与衣康酸的水平密切相关，通过化学键合和物理混合衣康酸来修饰硅胶植入物的表面，通过功能化的表面修饰，表面的亲水性显著增大（水接触角＜60°），蛋白吸附显著减小。修饰后的表面对表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌均有抗粘附作用。此外，通过活/死和罗丹明/4',6-双脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色法对小鼠成纤维细胞存活率进行分析，表明细胞生长分布比裸硅胶表面更均匀。

④加载药物进行表面改性

治疗包膜挛缩的药物分为全身用药和局部用药，然而，长期接触药物不可避免地会引起不良反应。简单的全身和局部给药方法都会引起不必要的全身暴露。因此，这一领域需要更具体的应用，并通过在表面负载药物来实现药物的持续释放。目前正在积极研制在生物材料表面装载药物有效方法，以达到预期的应用。在最近的研究中，纳米药物领域的目标是通过纳米粒子给药实现表面功能化修饰，避免药物不必要的全身暴露，实现药物的持续释放，避免纳米粒子引起的免疫反应。

基于壳聚糖的纳米颗粒影响给药系统的性能，由于产生生物膜的细菌对抗生素表现出了很高的耐药性，因此需要比传统的给药方法更有效的给药方法。苯唑西林和脱氧核糖核酸酶已被应用于硅胶表面周围的生物膜上，以有效抑制和根除成熟生物膜的形成[21]，如图3所示。

图3 硅胶表面金黄色葡萄球菌生物膜在不同硅胶表面的扫描电镜图片

在整形外科领域，已经进行了各种药物的装载和运送来克服由硅胶植入物引起的包膜挛缩的研究。临床使用时，将不同浓度的曲安奈德装入硅胶植入体外壳，以适当剂量局部控释药物12周[22]。结果表明，在体内大鼠模型中，炎症细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞的丰度降低。因此，皮肤和肌肉萎缩的主要副作用可以通过控制药物传递来避免。此外，由生物相容性聚合物聚乳酸-羟基乙酸和曲尼司特组成的图案化的涂点已应用于预防包膜挛缩[23]。这项研究表明，与在所有表面加载药物相比，图案化的涂层更稳定，而且这种涂层方法不受循环机械应力的影响。聚乳酸-羟基乙酸是一种新型的扩散介质，并设计和实现从每个涂层点连续释放曲尼司特。体内实验表明，包膜厚度和胶原密度降低。

现有的方法在控制定量分析和目标药物用量的重复性方面有很大的局限性。目前对乳腺硅胶植入物表面进行功能化处理、释放特定药物以及定量药物剂量的研究对这一领域的进一步研究具有重要意义。

3.最新进展及展望

基于整形外科医生和材料研究者为克服植入物作为身体异物发生反应的限制所作的非常有价值的努力工作，植入物研究取得了很大进展。在新型植入体的临床应用之前，还需要进一步的研究和工艺开发。对这些植入体表面进行功能修饰的技术将有助于为患者建立多种假体的选择性，显著减少植入体相关的并发症，从而使得理想的植入物作为生物材料而规模生产。近几十年，人们对于假体植入的研究中心依然是假体材料的改进，换句话说，理想材料的研发仍然是限制女性梦想的一个瓶颈。