论瘦素在女性生殖内分泌中的调控

马瑞 崔晓萍 李祖昂 郑娜 肖新春

瘦素(leptin)是人类leptin基因(ob gene)的167种氨基酸产物[1-3],主要由白色脂肪组织分泌入血,与其受体(obRs)结合，通过激酶-信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)途径发挥其生理作用发挥其生理功能。据有关研究显示，啮齿动物与人类的子宫体、心脏、脾肾、肝、卵巢、脂肪以及下丘脑等部位,均含有瘦素受体表达。血清瘦素水平与体内脂肪储存能量呈正相关，并可通过将脂肪信息传递给大脑而调节能量平衡。近年来，随着研究不断深入[4-7]，发现瘦素不仅能够控制饮食、调控能量代谢平衡,还可通过影响下丘脑-垂体-性腺轴参与机体生殖功能的调节。故现将瘦素在女性生殖内分泌方面的调控作以汇总，以期为今后临床治疗女性生殖内分泌疾病提供一定的思路。

一、瘦素与青春期启动

青春期启动是指从乳房等第二性征始现，并逐渐成熟且功能正常运行的阶段，处于抑制状态的下丘脑-垂体-性腺轴临近青春期时逐步活跃，同时下丘脑-垂体-性腺轴功能由于下丘脑神经元受体对于性激素负反馈抑制的敏感性显著下降而被唤醒,释放脉冲式GnRH启动青春期。通过诸多研究显示[8-9]，预示青春期启动的标志如乳房的发育、初始月经等与体型关系紧密，此过程的发生受胰岛素、瘦素、环境内分泌干扰物等多种因素的影响，其中反映能量代谢的激素瘦素可通过直接或间接的方式作用于下丘脑-垂体-性腺轴参与调控青春期发育。

胡少龙等[10]、黄荷凤[11]、陈骞等[12]研究发现，在生理状态下，儿童的体重、体脂及体重指数(body mass index,BMI)随着儿童的生长发育逐渐增高，当体重及脂肪储存达到某一水平后，由脂肪组织产生的瘦素会达到某一阈值并与下丘脑内的obRs结合，启动下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲分泌，促进Gn RH的释放。此外，已结合的瘦素与obRs对神经肽Y(NPY)的分泌产生遏制,致使NPY对下丘脑分泌Gn RH的抑制解除，达到对GnRH神经元功能的调控,促进LH、FSH的释放,提高雌激素浓度的目的，青春期启动拉开帷幕。季丽妙[13]通过收集167例处于10～14周岁间的健康少女的临床数据，分析得出青春期女孩的瘦素水平随年龄增长而升高的结论，且推断出不同年龄段的瘦素水平与BMI有着正比的关系。还有研究发现[14]，BMI≥25 kg/m2的女性的瘦素水平高于同龄20 kg/m2≤BMI<25 kg/m2的女生，且前者的第二性征的发育与成熟均早于后者，相反，对于接受严格训练的运动员及患有厌食症者，瘦素水平较正常体重者低，乳房发育及初潮有所推迟。上述实验结论都佐证了瘦素参与青春期的调控，并且可作为连接营养与生殖的一种代谢信号，然而能否将其作为青春期启动的监测指标及其阈剂量的详细数值还需进一步大样本研究。

二、瘦素与卵巢

原始卵泡在众多激素的调节下转变为初级卵泡是卵泡发育主要环节之一。卵泡发育和排出不仅需要正常生理浓度下的FSH，还需要瘦素的参与。在一氧化氮(NO)的介导下，瘦素促进下丘脑分泌的GnRH刺激垂体释放FSH和LH。血中一定浓度的瘦素会促进卵泡发育和排出，其水平过高则会直接箝制颗粒细胞分泌E2并使得卵泡对FSH刺激的敏感性降低,胁制优势卵泡的成熟，增长闭锁卵泡的数目[15-16]。有研究明确表示，卵巢是瘦素作用的主要靶点，其可通过干扰3、5环状磷酸腺苷酸(cAMP)信号传导，减少卵巢颗粒细胞类固醇激素的合成，肥胖妇女的生殖功能随之下降[17-18]。就多囊卵巢综合征(PCOS)患者而言，其血清瘦素水平越高，卵巢黄素化颗粒细胞表面的长瘦素受体随之增加，加强颗粒细胞对瘦素的敏感性。由此可见，导致PCOS伴无排卵可能与瘦素 水平相关[19]。

此外，NO在卵泡液中高瘦素水平作用下能减弱卵巢颗粒细胞上芳香化酶的活性，遏止睾酮(T)转变为 E2，高雄激素血症应之出现，有研究也证实了瘦素与T呈正相关[20]。Fedorcsak等[21]观察到患有PCOS女性排卵前卵泡液中瘦素水平逐步上升,瘦素与obRs结合活性下降，导致Gn RH释放减少，损害卵巢功能及排卵异常；杨曼春[22]对76例PCOS妇女进行临床观察，发现其瘦素水平与BMI和LH呈正相关；周月琴等[23]通过对血清瘦素与PCOS 的关系进行meta分析后，得出中国PCOS女性的血清瘦素水平高于正常女性的结论。Chehab等[24]通过动物实验研究发现遗传性肥胖、缺乏内生性瘦素鼠(ob/ob鼠)的表现与PCOS类似,给其注射外源性瘦素后可观察到ob鼠体质量减轻、卵巢重量和卵泡数目增加、生殖功能有所恢复的现象。石一彤等[25]通过给予大鼠不同饮食，发现实验组的肥胖大鼠血清中T、瘦素水平显著高于对照组。上述实验为瘦素及受体系统对女性卵泡发育有调控作用这一结论提供了证据，所以在许多肥胖女性存在卵泡发育及排出障碍问题时，可考虑适当让其减轻体重，这一做法与临床治疗肥胖型PCOS理念吻合。

三、瘦素与不孕

1.瘦素与辅助生殖技术(ART)：瘦素水平过高会导致不孕，其原因除了与上述提到卵泡发育障碍、闭锁卵泡数量增加及排卵障碍有关外，还与ART及子宫内膜容受性等有关。Cioffi等[26]最初发现瘦素在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期卵泡液中也有表达，Loffler等[27]也证实了这一观点，并指出瘦素含量与E2的浓度呈负相关,发出扰乱LH分泌的偏差信息，妊娠因此失败。此外有学者还发现在IVF-ET周期卵泡液中瘦素过高损害卵母细胞质量及妨碍其成熟，降低受精率及优质胚胎形成率，使得妊娠率下降。Shimiuz等[28]研究发现瘦素水平可以反映卵泡液中氧分压情况，其升高可以警示卵母细胞缺氧，若该状态持续则卵母细胞的微环境会受到破坏导致卵母细胞质量下降，影响受孕。王彬[29]、张鸿雁等[30]通过临床观察发现未予治疗的患有不孕症的肥胖患者的血浆瘦素和 T水平均较高；王晓寒[31]收集54例行IVF-ET治疗的不孕患者，发现实验组(即妊娠组)卵泡液中的瘦素含量低于对照组(即非妊娠组)，并提出卵泡液中瘦素含量可能是预测受孕成功与否指标的猜想，上述临床观察佐证了高浓度瘦素对受孕有一定影响。

2.瘦素与子宫内膜容受性：良好的子宫内膜容受性有利于胚胎着床，其受白细胞抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、白细胞介素1(IL-1)等多种细胞因子的影响。LIF由子宫内膜分泌，可触发子宫内膜的蜕膜反应,促进胚胎植入，瘦素可通过增强LIF基因的表达致使子宫内膜容受性有所提升，还可诱导子宫内膜细胞分泌LIF增多[32];整合素αvβ3可以介导子宫内膜上皮细胞与细胞外基质的黏附,从而使胚胎植入率升高，在一些反复着床失败的病例中，其子宫内膜上整合素αvβ3的含量明显低于标准值[33]。有动物实验发现[34]，在胚胎植入前期和受孕初期小鼠子宫内膜中整合素αvβ3水平显著提升,在小鼠子宫内膜注射瘦素拮抗剂后,整合素αvβ3的含量明显降低，故可认为瘦素可以上调整合素αvβ3的表达；瘦素-obRs信号通路可以增强子宫内膜上皮细胞中IL-1的表达,当抑制该信号通路后，包括IL-1在内的多种子宫内膜容受性分子标志物水平显著降低，阻挠胚胎植入过程。

子宫内膜所处的微环境也是影响子宫内膜容受性的关键因素之一，子宫液[35]由子宫腺体分泌，对创建子宫内膜良好微环境有着不可或缺的作用，其可调节子宫内膜容受性、胚泡着床、基质细胞蜕膜化等。子宫液在种植窗期开放时近乎消失，子宫壁彼此贴合,这就是常说的“闭合”现象，是胚泡着床的最佳时机。

四、小结

综上所述，瘦素对生殖方面有着双重作用，仅在较小的范围内维持生殖功能的正常，不管超过还是低于此范围，都会对生殖功能产生不利影响。现有研究中关于瘦素对女性生殖影响方面的很多，但其发挥作用的具体范围是多少还需要大样本的进一步研究。瘦素作为衔接机体能量平衡和女性生殖功能的枢纽,进一步摸索其在生殖系统中的效用,将有利于深入探索临床不孕症的发病机理,并为临床诊疗创建其它思路。