双抗联合羟乙基淀粉治疗短暂性脑缺血发作近期疗效

王丽　　张颖

[摘要] 目的 觀察阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷联合羟乙基淀粉治疗短暂性脑缺血发作（TIA）伴颅内血管狭窄近期疗效及安全性。 方法 收集2018年6月至2020年6月北部战区总医院神经内科确诊98例短暂性脑缺血发作伴颅内血管狭窄患者的临床资料。根据用药情况分为观察组（阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷+羟乙基淀粉，n=48）与对照组（阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷，n=50）。观察两组7 d内有效率及不良反应。 结果 观察组总有效率高于对照组（93.75% vs. 78.00%），两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.961，P=0.026）。观察组不良事件4例，对照组不良事件1例，差异无统计学意义（8.34% vs. 2.00%，χ2=0.932，P=0.334）。 结论 双抗联合羟乙基淀粉对TIA伴有颅内血管狭窄有效，且有良好的安全性。

[关键词] 阿司匹林;硫酸氢氯吡格雷;短暂性脑缺血发作;羟乙基淀粉

[中图分类号] R512.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）09-0056-04

The short-term efficacy of double antibodies combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack

WANG Li1   ZHANG Ying2

1.Department of Neurology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang 110016， China; 2.Tieling Health Vocational College， Tieling   112008， China

[Abstract] Objective To observe the short-term efficacy and safety of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack（TIA） complicated with intracranial vascular stenosis. Methods The clinical data of 98 patients diagnosed as TIA complicated with intracranial vascular stenosis admitted to the department of neurology in the General Hospital of Northern Theater Command from June 2018 to June 2020 were collected. According to the medication， they were divided into the observation group（n=48） and the control group（n=50）. The observation group was treated with the combination of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate and hydroxyethyl starch， while the control group was treated with the combination of aspirin and clopidogrel hydrogen sulfate.There was no statistically significant difference in general data between the two groups. The efficacy rate and adverse reactions of the two groups were observed within 7 days. Results The efficacy rate of the observation group was higher than that of the control group （93.75% vs. 78.00%）， with statistically significant difference between the two groups （χ2=4.961， P=0.026）. There were 4 cases of adverse events in the observation group and 1 case of adverse events in the control group，there was no statistically significant differences（8.34% vs. 2.00%， χ2=0.932， P=0.334）. Conclusion Double antibodies combined with hydroxyethyl starch are effective and safe in treating TIA complicated with intracranial vascular stenosis.

[Key words] Aspirin; Clopidogrel bisulfate; Transient ischemic attack; Hydroxyethyl starch

短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack，TIA）是缺血性脑卒中常见类型之一，如不及时治疗约有1/3患者进展为脑梗死。高危TIA 3个月内卒中风险高达20%，而且这种风险大多发生在前7 d内，特别是前2～3 d内[1-2]。目前中外指南均推薦对高危TIA给予双联抗血小板聚集（双抗）治疗[3-4]。研究发现即使给予这类患者双抗治疗，仍有卒中发生。这类患者中包含颅内血管狭窄患者。研究提示合并颅内血管狭窄患者再发卒中风险仍显著高于无颅内血管狭窄患者[5]。寻找治疗这类疾病有效治疗方法一直是研究热点。多个随机对照试验证实中重度狭窄症状性颈动脉狭窄给予颈内动脉内膜剥脱有效。但椎动脉及颅内血管狭窄，药物还是血管内治疗仍存在争议[6-7]。本研究旨在探讨双抗联合羟乙基淀粉治疗TIA伴颅内血管狭窄临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年6月至2020年6月于北部战区总医院神经内科确诊的98例TIA伴颅内血管狭窄患者的临床资料。根据用药情况分为观察组48例与对照组50例。观察组男36例，女12例，平均年龄（58.10±11.51）岁，对照组男32例，女18例，平均年龄（61.20±9.37）岁。两组年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病、既往脑卒中、颅内前后循环血管狭窄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①所有患者需符合2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》诊断标准[3]：局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1 h，最长不超过24 h，且无责任病灶的证据;②经头MRA或头CTA证实存在颅内血管狭窄>50%，且为责任血管;③ABCD2评分>4分。排除标准：①急性脑梗死;②行溶栓治疗后;③心源性脑卒中;④非颅内责任血管狭窄;⑤严重的心、肺、肝、肾功能异常;⑥恶性肿瘤;⑦凝血功能异常和系统性出血;⑧存在阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、羟乙基淀粉过敏;⑨妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法

观察组给予阿司匹林肠溶片[（拜耳医药保健有限公司，国药准字20080028，规格：100 g）100 mg口服，1次/d]+硫酸氢氯吡格雷片[（赛诺菲制药有限公司，国药准字20080090，规格：75 mg）75 mg，口服，1次/d，首剂300 mg，×7 d]+羟乙基淀粉（北京费林尤斯卡比医药有限公司，国药准字：H20103246，规格：500 mL）130/0.4[氯化钠注射液静脉滴注，2/d×7 d]。对照组给予阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷（用法及厂家同观察组）×7 d。两组除给予上述治疗外，均给予他汀类药物、控制血压、血糖等基础治疗。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组治疗总有效率及不良反应率。①疗效判定标准：参照文献标准进行评定[8]。治愈：治疗7 d内无再发脑缺血发作及脑梗死;显效：治疗1 d内无再发脑缺血发作及脑梗死;有效：治疗后2～3 d内无再发脑缺血发作及脑梗死;无效：治疗结束后，脑缺血发作频率无明显降低或增加，出现新发脑梗死。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。②观察两组治疗后是否出现一般不良反应（肝肾功异常、心功能不全），是否出现消化道出血、皮肤黏膜出血、脑出血等，是否出现皮疹等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为93.75%，对照组为78.00%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.961，P=0.026）。

2.2 两组患者不良反应比较

治疗后观察组不良反应率为8.34%，对照组为2.00%。两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.932，P=0.334）。见表3。给予对症支持治疗后好转。

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化日趋加重及经济水平的提高，脑卒中患病率也呈逐年上升趋势。TIA约占缺血性卒中的20%～25%。目前我国TIA患者约有2390万。因TIA症状能恢复，患者常不够重视，延迟了就诊时间。既往TIA也曾经被认定为“非致残性卒中”。近年来，越来越多的研究证实TIA具有高复发率及致残率。TIA被及时的临床诊断与治疗可使3个月的卒中风险降低高达80%[9-10]。有效的治疗会降低脑卒中所致残疾及死亡率，也能降低患者中的经济负担。TIA是脑梗死强烈的预警信号，所以一旦发现TIA需给予积极的治疗。

TIA病因与发病机制目前主要包括微栓塞学说、血流动力学低灌注学说、血液成分改变、颅内动脉炎、脑盗血综合征等。其中血流动力学低灌注学说尤为被学者所重视。各种原因引起颅内动脉狭窄的基础上，当出现低血压或血压波动时，狭窄部位远端血管的血流减少，可发生短暂性脑缺血症状[11]。阿司匹林可与环氧酶发生不可逆的乙酰化反应，使环氧酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少血栓素A2的产生，从而抑制了血小板聚集[12]。目前阿司匹林被广泛用于缺血脑卒中的二级预防。Algra等[13]基于10项阿司匹林预防中的Meta分析显示，阿司匹林只能预防13%缺血性脑中的发生。硫酸氢氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白结合，从而使血小板不能聚集[12]。硫酸氢氯吡格雷主要通过肝P450酶进行生物转化，该药起效较慢。每日口服75 mg硫酸氢氯吡格雷需经过3～5 d达到最大抑制血小板聚集作用。故临床首次给予负荷量300 mg硫酸氢氯吡格雷以达到最大疗效。阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷抑制了花生四烯酸代谢过程和阻断ADP介导的血小板活化等环节，起到了更强的抑制血小板聚集功能。CHANCE研究、POINT研究分别纳入发病12～24 h内中西方人群非心源性高危TIA和轻型缺血性脑卒中患者，结果显示双抗3～4周后改为单抗治疗，可显著降低90 d卒中发生，并不增加出血风险[14-15]。双抗治疗高危TIA已被多国权威指南推荐。

成人在静息状态下脑血流量至少700～770 mL/min才能维持正常的脑功能，当脑血流量降至正常水平60%～70%，就可能导致脑缺血发作[16]。当腹泻、失血、饮酒等原因造成急剧血压下降后，颅内血管狭窄原本依赖脑底动脉环（Wills环）及颅内外动脉血管之间侧支循环的供血区更加缺血，导致TIA或急性脑梗死的发生。CHANCE研究亚组发现，合并颅内血管狭窄患者卒中复发率（12.5%）显著高于无颅内血管狭窄（5.4%），这类患者给予双联抗血小板聚集治疗并不优于单用阿司匹林治疗[5]。低密度脂蛋白升高促进动脉粥样硬化的发生因素之一，目前我国指南推荐对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，将低密度脂蛋白较基线下降≥50%或低密度脂蛋白≤1.8 mmol/L，以降低缺血性脑卒中和心血管事件风险[3]。多项研究发现，给予大动脉粥样硬化缺血性脑卒中或TIA患者他汀类治疗疗效确切。羟乙基淀粉130/0.4是新一代支链淀粉延伸出中分子复合物，在血管内停留时间长，提高血浆胶体渗透压，增加有效循环血量，从而使组织灌注压力增加，能有效改善低灌注所致的缺血缺氧症状[17]。滕海英等[18]研究证实羟乙基淀粉130/0.4可明显改善脑血流量，减轻因低灌注所致神经功能缺损，同时还发现羟乙基淀粉130/0.4组较对照组低密度脂蛋白及纤维蛋白原明显下降。上述研究提示羟乙基淀粉130/0.4可能具有调节血脂作用。羟乙基淀粉还通过抑制脑血管内皮细胞降低细胞间粘附分子、脑组织转录因子（NF-κB）表达，从而减轻脑组织的缺血再灌注损伤。阿司匹林硫酸氢氯吡格雷联合羟乙基淀粉作用于TIA伴发颅内血管狭窄发病过程不同靶点，起到协同作用。

本研究结果显示，双抗联合羟乙基淀粉治疗TIA伴发颅内血管狭窄，双抗+羟乙基淀粉组7 d总有效率高于双抗组。再发TIA及新发脑梗死减少，差异有统计学意义。两组均发生轻微出血事件，观察组出现皮疹外，无肝肾功、心功不全发生，给予对症治疗后，病情均好转。需要指出的是羟乙基淀粉130/0.4可迅速增加血容量，过量使用增加肾脏负担，对于既往存在心功能不全、肾功不全的患者慎用，避免诱发急性心力衰竭及肾功急剧恶化。因此推断高危TIA伴发颅内血管狭窄，给予阿司匹林、硫酸氢氯吡格联合羟乙基淀粉治疗治疗有效，临床安全性高。

综上所述，双抗联合羟乙基淀粉对TIA伴有颅内血管狭窄有效，且有良好的安全性。但本研究样本量较少，观察时间短，为单中心研究，故需进一步随机双盲试验证实。

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（收稿日期：2020-11-03）