125I粒子联合化疗和单独化疗治疗中晚期胰腺癌有效性和安全性的Meta分析

吴灶璇　　王桂良　　谭松龄　　邱萍　　徐林芳　　龚敏　　李兴　　文剑波

[摘要] 目的 評价125I粒子联合化疗和单独化疗治疗中晚期胰腺癌的有效性和安全性。 方法 检索中国知网、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方及维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library等中外生物医学数据库，收集125I粒子联合化疗和单独化疗治疗中晚期胰腺癌的随机对照试验（RCT），制订文献纳入与排除标准，筛选文献后提取入选文献数据，采用Stata 12.0统计学软件对数据进行分析。 结果 共纳入10篇文献，共582例患者。125I粒子植入+化疗组患者客观有效率、疼痛缓解率、6个月生存率和12个月生存率均显著优于单纯化疗组（P<0.05）;125I粒子植入+化疗组患者的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率、白细胞及血小板下降等血液系统不良反应发生率、肝功能损害发生率与单纯化疗组比较，差异无统计学意义（P>0.05），但术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率显著高于单纯化疗组（P<0.05）。 结论 125I粒子联合化疗和单独化疗均能有效治疗晚期胰腺癌，联合方案较单独化疗方案疗效增加，且副作用发生率较低。

[关键词] 125I粒子;胰腺癌;有效性;安全性;Meta分析

[中图分类号] R735.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）09-0034-05

Meta-analysis of the efficacy and safety of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer

WU Zaoxuan   WANG Guiliang   TAN Songling   QIU Ping   XU Linfang   GONG Min   LI Xing   WEN Jianbo

Department of Gastroenterology， Pingxiang Hospital Affiliated to Southern Medical University，  Pingxiang   337000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods The Chinese and foreign biomedical databases such as CNKI， China Biomedical Literature Database（CBM）， Wanfang and Weipu Database， PubMed， Embase， Cochrane Library and so on were searched. The randomized controlled trials（RCT） of 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced pancreatic cancer were collected. The literature inclusion and exclusion criteria were established. The data from the selected literature were extracted after screening the literature. The data were analyzed using Stata 12.0 statistical software. Results A total of 10 studies were included， with a total of 582 patients. The objective response rate， pain relief rate， 6-month survival rate， and 12-month survival rate of the 125I particles implantation+chemotherapy group were significantly better than those of the chemotherapy alone group（P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of intestinal adverse reactions such as nausea and vomiting， the incidence of blood system adverse reactions such as white blood cell and platelet decline， and the incidence of liver function damage between the 125I particles implantation+chemotherapy group and the chemotherapy alone group（P>0.05）. But the incidence of pancreatic fistula， biliary fistula， abdominal infection， pancreatitis of the 125I particles implantation+chemotherapy group was significantly higher than that of the chemotherapy alone group（P<0.05）. Conclusion Both 125I particles combining with chemotherapy and chemotherapy alone can effectively treat advanced pancreatic cancer. The combined regimen is more effective than chemotherapy alone， and has a low incidence of side effects.

[Key words] 125I particles; Pancreatic cancer; Effectiveness; Safety; Meta-analysis

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，有“癌中之王”之称，预后极差，5年生存率不到6%[1]。对于胰腺癌的治疗，手术治疗仅适用于早期、体积较小的肿瘤，而对于Ⅲ和Ⅳ期的肿瘤，化疗和体外放疗的副作用较大且疗效不佳[2]，将125I粒子种植至胰腺癌组织进行局部放疗能取得较好的疗效，且越来越受到重视[3]。125I粒子具有体积小、能量低的特点，连续低剂量率照射能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使肿瘤组织的再增生明显减少，同时对正常组织无损伤、毒副作用小[4]。目前，已有大量关于125I粒子治疗胰腺癌的临床研究，但其质量参差不齐，本研究收集了有关125I粒子治疗中晚期胰腺癌的随机对照试验（RCT），进一步系统评价125I粒子治疗中晚期胰腺癌的有效性与安全性，以期为临床治疗提供可靠的借鉴。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索方法

检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science、Embase及Cochrane Library等数据库自建库以来至2020年1月中有关125I治疗胰腺癌的文献，中文检索词包括：胰腺癌、胰腺肿瘤、125I粒子、放射性粒子、近距离放射治疗、化疗、随机对照试验;英文检索词包括：pancreatic cancer、pancreatic neoplasms、iodine-125、brachytherapy、radioisotope brachytherapy、chemo-therapy、randomized controlled trial。此外查阅所纳入文献中引用的参考文献进行补充。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①国内外关于125I粒子治疗中晚期胰腺癌的RCT;②经病理或影像学诊断为中晚期胰腺癌且已失去根治手术机会，预计生存期3个月以上;③Karnofsky体力评分>60分，心、肝、肾功能及骨髓功能无明显异常;④试验组给予125I粒子植入联合化疗，对照组给予单纯化疗，化疗方案、剂量和疗程不限。排除标准：①胰腺癌分类为胰腺内分泌癌;②非随机对照试验;③数据重复发表的文献;④综述、个案报告等;⑤病例数<10例试验组或对照组任何一方<10例即排除）;⑥文献数据混乱且不完整，无法提取有效数据。

1.3 质量评价

由2名研究员独立阅读并纳入文献，采用国际Cochrane协作网推荐的改良Jadad量表对所选文献进行评分[5]，意见不统一时通过讨论或由第三方研究人员进行裁决。

1.4 数据提取

提取文献的基本信息，如作者、发表时间、样本数量、不同治疗方法等。从文献中提取本文需要分析的变量数据如客观有效率、疼痛缓解率、6个月生存率、12个月生存率及各种不良反应（胃肠道不良反应、血液系统不良反应、肝功能损害、术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎）的发生率。

1.5 统计学方法

采用Stata 12.0统计学软件对所纳入数据进行分析。二分类资料效应指标采用相对危险度（RR）表示，连续性资料采用加权均数差（WMD）表示，各效应量均以95%置信区间（95%CI）表示;采用Cochran′s Q检验和I2值进行异质性的检验，Q检验P<0.10或者I2>50%说明研究间存在异质性，采用随机效应模型，否则选择固定效应模型。当存在明显的临床异质性则采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，P<0.05为差异有统计学意义。文献发表偏倚通过Begg检验、Egger检验及漏斗图的对称性来进行判断，Begg检验或Egger检验P>0.05或漏斗图两侧对称表明无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献搜索结果

根据上述检索策略初步从数据库中检索出186篇相关文献，导入EndNote文献管理器，使用软件自带功能查找并删除重复文献55篇，再手工逐一检索删除剩余重复文献17篇，剩下的文献根据纳入标准及排除标准通读全文及进行质量评价，最终10篇文献入选，均为随机对照研究。文献筛选流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究质量评估

采用国际Cochrane协作网推荐的改良Jadad量表对10个纳入研究进行文献质量评价，文献质量偏低。见表2。

2.3 各变量Meta分析

2.3.1 客观有效率  共有10篇文献报道了患者的客观有效率，结果显示，125I粒子植入+化疗组患者的客观有效率明显高于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR=1.88，95%CI：1.59～2.22，P<0.001）。见图2。

2.3.2 疼痛缓解率  共有6篇文献报道了患者的疼痛缓解率，将其纳入并进行分析。结果显示，125I粒子植入+化疗组患者的疼痛缓解率明显高于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR=1.76，95%CI：1.44～2.16，P<0.001）。

2.3.3 6个月生存率  有2篇文献报道了患者的6个月生存率，将其纳入并进行分析。结果显示，125I粒子植入+化疗组患者6个月生存率明显高于单纯化疗组（RR=5.01，95%CI：1.09～23.00，P=0.038）。

2.3.4 12个月生存率  有4篇文献报道了患者12个月生存率，将其纳入并進行分析。结果显示，125I粒子植入+化疗组患者12个月生存率明显高于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR=2.42，95%CI：1.56～3.76，P<0.001）。

2.4 不良反应发生率Meta分析

2.4.1 恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率  有7篇文献报道了恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率，将其纳入并进行分析。结果显示，125I粒子植入+化疗组患者恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率与单纯化疗组比较，差异无统计学意义（RR=1.03，95%CI：0.85～1.25，P=0.777）。

2.4.2  WBC、PLT下降等血液系统不良反应发生率  有6篇文献报道了WBC下降、PLT下降等血液系统不良反应发生率，结果显示，125I粒子植入+化疗组患者WBC、PLT下降等血液系统不良反应发生率与单纯化疗组比较，差异有统计学意义（RR=1.03，95%CI：0.83～1.28，P=0.771）。

2.4.3 肝功能损害发生率  有3篇文献报道了肝功能损害发生率，结果显示，125I粒子植入+化疗组患者肝功能损害发生率与单纯化疗组比较，差异无统计学意义（RR=1.04，95%CI：0.70～1.54，P=0.845）。

2.4.4 术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率  有4篇文献报道了术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率，结果显示，125I粒子植入+化疗组患者术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率高于单纯化疗组，差异有统计学意义（RR=5.16，95%CI：1.17～22.77，P=0.030）。

2.5 发表偏倚

使用Begg检验及Egger检验对所纳入文献的客观有效率做发表偏倚分析，Begg检验提示P=0.038，Egger检验提示P=0.001，均表示存在发表偏倚。漏斗图显示双侧不对称，提示存在发表偏倚。

3 讨论

由于胰腺的解剖较深，胰腺癌起病隐匿，缺乏早期相关临床症状及灵敏性高的檢测手段，其早期诊断率低、死亡率高[16]。对于不可切除的胰腺癌，化疗和放疗是主要治疗手段。125I粒子因其局部放疗创伤小、副作用小、疗效肯定，越来越受到学术界重视[17]。

125I粒子能释放γ射线诱导细胞凋亡和G2/M期细胞周期阻滞，抑制DNA合成或诱导肿瘤细胞DNA低甲基化从而杀伤胰腺癌细胞[18-19]，抑制神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGFR）mRNA的表达，从而抑制胰腺癌神经侵犯，减轻癌性疼痛[20]。2010年明德国等[21]证实125I粒子能使晚期胰腺癌疼痛缓解，生存率提高。2016年Yong-Feng等[22]发现，125I联合化疗较单独化疗的有效率、疼痛缓解率、健康状况评分、中位生存时间提高。为了进一步评估125I放射性粒子治疗中晚期胰腺癌的有效性与安全性，本文纳入了10篇125I粒子联合化疗与单纯化疗对比的临床研究文献，并进行统计学分析，结果显示，125I粒子植入+化疗组患者客观有效率、疼痛缓解率、6个月生存率和12个月生存率均显著优于单纯化疗组，提示相比于单纯化疗，125I粒子植入联合化疗可提高肿瘤局部控制率、减轻疼痛、延长生存期，且125I粒子与化疗可能存在协同效应。在不良反应发生率方面，125I粒子植入+化疗组患者的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率、WBC及PLT下降等血液系统不良反应发生率、肝功能损害发生率与单纯化疗组比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示这些副作用主要由化疗药物导致，125I粒子植入不会增加这些并发症的发生率。125I粒子植入+化疗组其胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率显著高于单纯化疗组，但发生率低，经相关对症治疗后患者均可有效缓解，说明125I放射性粒子植入相对安全。

综上所述，125I粒子联合化疗和单独化疗均能有效治疗晚期胰腺癌，联合方案较单独化疗方案疗效增加，且副作用发生率较低。

[参考文献]

[1] Ren B，Liu X，Suriawinata AA.Pancreatic ductal adenocarcinoma and its precursor lesions：Histopathology，cytopathology，and molecular pathology[J].Am J Pathol，2019， 189（1）：9-21.

[2] Moore A，Donahue T.Pancreatic cancer[J].JAMA，2019， 322（14）：426.

[3] Hertzanu Y，Ye X.A valuable guideline of radioactive 125I seeds interstitial implantation brachytherapy for pancreatic cancer[J].J Cancer Res Ther，2018，14（7）：1453-1454.

[4] Jia SN，Wen FX，Gong TT，et al.A review on the efficacy and safety of iodine-125 seed implantation in unresectable pancreatic cancers[J].Int J Radiat Biol，2020，96（3）：383-389.

[5] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[6] 胡智强，钱立元，魏源水，等.125I放射性粒子术中植入联合吉西他滨治疗局部进展期胰腺癌的临床研究[J].中国医学工程，2007，15（1）：87-89，92.

[7] 李玉亮，王永正，王晓华，等.动脉灌注吉西他滨联合125I粒子胰腺内植入治疗进展期胰腺癌[J].山东大学学报（医学版），2007，45（4）：393-396.

[8] 江月萍.超声内镜引导下放射性125I粒子组织间植入联合化疗治疗中晚期胰腺癌[D].上海：第二军医大学，2008.

[9] 孙胜，孙诚谊，李红伟，等.125I粒子联合5-氟尿嘧啶缓释化疗粒子植入治疗晚期胰腺癌42例疗效观察[J].中国现代普通外科进展，2009，12（3）：409-411.

[10] 杨文魁，陈勇，王磊，等.CT引导下125I粒子植入联合GP方案治疗局部进展期胰腺癌[J].世界华人消化杂志，2014，22（10）：1455-1459.

[11] Yu YP，Yu Q，Guo JM，et al.125I particle implantation combined with chemoradiotherapy to treat advanced pancreatic cancer[J].Br J Radiol，2014，87（1036）：20 130 641.

[12] 李帅.125I放射性粒子联合化疗治疗中晚期胰腺癌疗效观察[D].郑州：郑州大学，2015.

[13] 伦俊杰，赵俊玲，孙建业，等.CT引导下125I放射性粒子植入联合化疗对中晚期胰腺癌的疗效[J].介入放射学杂志，2015，24（6）：494-497.

[14] 周超锋，臧宾宾，郭志忠.125I粒子植入联合化疗治疗中晚期胰腺癌的临床分析[J].世界最新医学信息文摘，2016， 16（16）：52.

[15] 賀安利.CT引导下125I放射性粒子植入联合GS化疗方案治疗中晚期胰腺癌的临床价值[J].宁夏医学杂志，2018，40（8）：717-719.

[16] Balaban EP，Mangu PB，Khorana AA，et al. Locally advanced，unresectable pancreatic cancer：American society of clinical oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol，2016，34（22）：2654-2668.

[17] Katayama N，Nakamura K，Yorozu A，et al.Biochemical outcomes and predictive factors by risk group after permanent iodine-125 seed implantation：Prospective cohort study in 2，316 patients[J].Brachytherapy，2019，18（5）：574-582.

[18] Wang ZM，Lu J，Zhang LY，et al.Biological effects of low-dose-rate irradiation of pancreatic carcinoma cells in vitro using 125I seeds[J].World J Gastroenterol，2015，21（8）：2336-2342.

[19] Ma JX，Jin ZD，Si PR，et al.Continuous and low-energy 125I seed irradiation changes DNA methyltransferases expression patterns and inhibits pancreatic cancer tumor growth[J].J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：35.

[20] Lu Z，Dong TH，Si PR，et al.Continuous low-dose-rate irradiation of iodine-125 seeds inhibiting perineural invasion in pancreatic cancer[J].Chin Med J（Engl），2016， 129（20）：2460-2468.

[21] 明德国，于香红，李振家，等.CT导向125I粒子植入治疗胰腺癌的临床应用[J].实用放射学杂志，2010，26（7）：1006-1008.

[22] Yong-Feng L，Zhi-Qiang L，Yu-Shun Z，et al.Implantation of radioactive 125I seeds improves the prognosis of locally advanced pancreatic cancer patients：A retrospective study[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology，2016，36（2）：205-210.

（收稿日期：2020-07-21）