2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病肝纤维化程度与尿微量白蛋白/尿肌酐的相关性

李雨婷 蔡可英 樊宽鲁 耿艳 张婷

(1徐州医科大学,江苏 徐州 221000；2徐州医科大学第二附属医院内分泌科)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在没有过量摄入酒精或其他原因导致肝脏疾病，引起肝细胞中脂肪的过量积累(>5%)。随着时间的推移，这种状况可能会增加发展为肝硬化、终末期肝病和肝细胞性肝癌的风险〔1〕。NAFLD已经被证实可以增加T2DM患者的心血管疾病等大血管病变的死亡风险，关于其与糖尿病微血管病变的研究日益增多，糖尿病微血管病变累及全身，糖尿病肾病为其主要临床表现，近年来越来越多国内外研究数据表明NAFLD与糖尿病肾病有独立联系，尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)作为全身微血管病变的信号，是目前最有文献证明的糖尿病慢性肾脏病发生的预测因子，本文旨在对肝纤维化程度与ACR的相关性做阐述。肝穿刺活检虽为确定肝纤维化严重程度的金标准，但因其侵袭性、有创性、存在风险等，在大规模人群中不适用，Angelo等〔2〕利用常见的临床指标〔年龄、体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)受损或者糖尿病、谷草转氨酶/谷丙转氨酶(AST/ALT)、血小板(PLT)、尿微量白蛋白(mALB)〕创建了可以证明肝纤维化程度的NAFLD肝纤维化评分(NFS)系统，美国肝病研究联合会及欧洲肝脏研究联合会推荐用于肝活检筛查，Önnerhag等〔3〕通过对144例经活检证实的NAFLD的研究证明NFS评分系统可用于确定NAFLD患者未来肝相关事件的风险、总死亡率、代谢综合征的发生率。本研究旨在探讨T2DM合并NAFLD肝纤维化与ACR的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 徐州医科大学第二附属医院2018年2月1日至2019年5月25日T2DM患者240例，其中T2DM组105例，T2DM+NAFLD组135例，鉴于肝脏组织学的难以获得，NAFLD诊断依据2010年修订的“NAFLD诊疗指南”的临床工作诊断标准：以下满足任意一条可诊断①肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；②有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、谷氨酰转肽酶(GGT)持续增高半年以上。影像学诊断为：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝： ①肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；②肝内管道结构显示不清；③肝脏远场回声逐渐衰减〔4〕。排除标准：①饮酒量>140 g/w(女性>70 g/w)；②病毒性肝炎、肝硬化、药物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病、全胃肠外营养等可以导致脂肪肝的特定疾病。

1.2观察指标 所有受试者都接受了肝脏超声检查，脂肪肝的存在由一位经验丰富的超声科医生测定，收集患者的住院期间的临床资料：包括性别、年龄、病程、身高、体重、腰围(WC)、臀围(HIP)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。计算体重指数(BMI)，所有研究对象要求晚上10点后禁食水，于次日清晨8点空腹状态下采集静脉血，检测糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、ALT、AST、GGT、血清白蛋白(ALB)及PLT，留晨起时尿液测定mALB、尿肌酐(Ucr)，并计算ACR；同时计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NAFLD肝纤维化评分(NFS)=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMl(kg/m2)+1.13×FPG受损/糖尿病(是+1，否+0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)；NFS>0.676为进展性纤维化组，-1.455～0.676为中间状态组，NFS<-1.455为排除进展纤维化组〔5〕。

1.3统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、方差分析、秩和检验、χ2检验、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组一般资料、临床指标对比 T2DM+NAFLD组BMI、WC、HIP、DBP、FPG、ACR、ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HOMA-IR均明显高于T2DM组，HDL-C明显低于T2DM组(P<0.05，P<0.001)。见表1。

表1 两组一般资料、临床指标〔M(Q25～Q75)〕

2.23组一般资料、临床指标对比 3组年龄、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST、GGT、TG、TC差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。进展性肝纤维化组年龄、ACR、AST明显高于中间状态组，年龄、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST明显高于排除进展性纤维化组，TG、TC明显低于排除进展性纤维化组，中间状态组年龄、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、ALT、AST明显高于排除进展性纤维化组，TC明显低于排除进展性纤维化组(P<0.05,P<0.001)。见表2。

表2 3组一般资料、临床指标对比〔M(Q25～Q75)〕

2.33组间微量白蛋白尿发生率比较 ACR<30 mg/g为正常无白蛋白尿发生，30～300 mg/g为微量白蛋白尿，ACR>300 mg/g为大量蛋白尿，肝纤维化分组检验得出随着肝纤维化程度的进展，微量白蛋白尿的发生率呈递增趋势，组间比较均具有显著差异(P<0.05)。见表3。

表3 3组微量白蛋白尿的发生率比较〔n(%)〕

2.4T2DM合并NAFLD进展性纤维化的Logistic回归 以NFS为因变量，各观察指标为自变量进行单因素Logistic回归分析，显示年龄、病程、BMI、腰围、ACR与进展性肝纤维化有相关性(P<0.05)。

再将BMI、腰围、ACR、年龄、病程单因素分析有意义的指标进入自变量行多因素Logistic回归分析，结果显示ACR、年龄、BMI、腰围为进展性肝纤维化的危险因素。见表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纤维化的Logistic回归

3 讨 论

NAFLD是临床上常见的慢性肝病之一，随着经济的发展及生活水平的提高，其发生率在逐年提高〔6〕，尤其在T2DM及代谢综合征人群中显著增高，ACR是发现早期肾脏病变最敏感、最可靠的诊断指标，微量白蛋白尿多数的发生与分子屏障受损有关，是微血管病变的早期表现。无论是微量还是大量蛋白尿，都与终末期肾病的发生密切相关。Yilmaz等〔7〕通过土耳其的87例经活检证实的NAFLD证明微量白蛋白尿的存在能独立预测NAFLD患者肝纤维化的严重程度。

本回顾性研究Logistic回归分析显示，ACR是进展性肝纤维化的危险因素，考虑糖尿病肾病发生与肝纤维化严重程度存在显著相关性，但因果关系如何尚需要更多的临床研究证明，早在2008年，Targher等〔8〕通过对1 760例门诊T2DM患者6.5年的随访研究表明NAFLD与T2DM患者慢性肾病发病率的增加有关，独立于其他混杂因素。肝脏本身不仅是调节葡萄糖和血脂代谢的重要因子，也是炎症性反应的主要生成源头〔9〕。目前多数学者认为NAFLD肝纤维化可能通过加重全身和肝脏的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可释放多种促炎症、促凝血、促氧化和促纤维化介质，使得胰岛素抵抗成为NAFLD肝纤维化和CKD之间可能的机制联系，从而恶化肾脏血流动力学，导致肾脏疾病的发生。其致病机制考虑以下几个方面：①由于能量摄入及脂肪生成的增加，导致脂联素水平下降，作为媒介的能量传感器5-AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活随之相应降低，加快了促炎症和促纤维化机制〔10〕；②肾素-血管紧张素系统(RAS)可能通过增加异位脂质沉积、促炎细胞因子生成以及促进胰岛素抵抗推动肝脏和肾脏疾病进展〔11〕；③增加的氧化应激通过核红系相关因子-2上调多种抗氧化和解毒酶的转录，导致肝脏脂肪沉积及肾功能损害〔12〕；④肠道微生物群增加尿毒症毒素的产生可能通过炎症、氧化和纤维化途径诱导进一步的肾、肝和心血管损伤〔13〕。

随着现代生活水平的提高，高热量的摄入及多吃少动的生活方式已成为现代人代谢异常的高危因素，国内外研究表明NAFLD肝纤维化与代谢综合征密切相关，BMI、WC为代谢综合征的组成成分，因此BMI、WC增加肝纤维化风险，与外周脂肪组织脂肪分解增加导致循环中非酯化脂肪酸水平升高，被肝脏吸收并酯化成TG〔14〕。胰岛素信号通路受损导致代偿性高胰岛素血症。高胰岛素血症降低糖原合成，增加肝脏脂肪酸摄取，改变TG转运〔5〕，抑制肝脏氧化，形成恶性循环。

最后，NAFLD肝纤维化程度与年龄的相关：肝细胞的自我永存的炎症和凋亡周期在某些方面受到调节因子如脂肪因子、毒性脂类物质、线粒体功能障碍、血管紊乱和可能的肠道细菌内毒素的影响。而衰老可以改变其中的一些调节因子，例如通过改变sat/vat分布，影响脂联素水平，减少肝血流量，降低衰老肝脏适应损伤的能力〔15〕。这种变化可能导致NAFLD肝组织学恶化，导致肝纤维化的进展。

NAFLD患者的慢性肾病的易感风险显著提高，致死率明显增加，已成为西方发达国家肝脏移植的常见原因〔16〕，本文通过对ACR与进展性纤维化的相关性，提高临床医生对于T2DM合并NAFLD高水平ACR的足够重视，应警惕此类患者进展性纤维化的风险性，降低医疗成本。目前研究认为NAFLD的治疗首先改变不良生活方式，其次是药物治疗，目前尚无治疗特效药，处于临床研究阶段的药物包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、微生态剂、降脂药、减肥药、促肝抗炎药物及中药等，因此未来仍需要大量的临床研究早日开发出安全有效的治疗NAFLD的药物〔17〕。