TACE中灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星对老年肝癌患者HTATⅠP2/TⅠP30水平的影响

刘春锋 刘赛 李俊红

(淄博市第一医院 1介入治疗科，山东 淄博 255200；2肝胆血管外科)

据统计，我国肝癌死亡率为15.97/10万〔1〕，我国原发性肝癌的高发年龄为40～60岁，随着人均寿命的延长，老年肝癌患者的比例逐渐增加。鉴于该病的发病率及恶性程度高且具有隐匿性，患者临床就诊时常已处于肿瘤晚期，加之老年群体多合并全身性疾病、心肺功能较差等，手术切除率低且复发率高，因此多建议患者行非手术方案治疗〔2〕。经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)是当今临床中晚期肝癌患者首选的非手术疗法，其主要通过阻断肿瘤血进而杀伤肿瘤细胞〔3〕，但单一使用TACE难以让病灶清除，甚至还可促进血管内皮生长因子(VEGF)活化，促使新的血管形成，造成肝癌的复发与转移，加大了患者的疾病负担〔4〕。研究证实〔5〕，血清人类免疫缺陷病毒Ⅰ型反式激活蛋白(HTATⅠP2/TⅠP30)的水平可反映乳腺癌、肝癌、结肠癌的复发与转移。本研究在TACE中动脉灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星，观察其对老年肝癌患者血清HTATⅠP2/TⅠP30水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2020年1月在淄博市第一医院行手术治疗的老年肝癌患者98例，采用随机数表法分为对照组与治疗组各49例。纳入标准：①符合肝癌标准〔6〕；②年龄>60岁；③能够耐受经导管动脉栓塞(TAE)和TACE治疗；④预计生存期≥3个月。排除标准：①既往未接受过免疫治疗及放化疗；②合并其他肿瘤患者；③出现淋巴结、远端转移；④精神、认知异常。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组基本资料比较〔n(%),n=49〕

1.2方法 对照组行TAE治疗，局麻常规消毒后，在右股动脉处穿刺，置入5F动脉鞘和5F造影导管，行肝动脉造影，借助微导管超选直接到达病灶主要血管，依据肿瘤情况借助微球或碘油栓塞供血动脉。TACE组麻醉、穿刺、置管等均与TAE组一致，置管成功后经导管将750 mg/m2氟尿嘧啶(齐鲁制药有限公司，H37021281)、60 mg奥沙利铂(山东罗欣药业股份有限公司，H20123347)灌注至肿瘤供血动脉，灌注时间>15 min，然后再将20 mg/m2吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，H10930105)与适量碘油混合后栓塞至肿瘤供血动脉。

1.3观察指标 ①参照RECIST〔7〕评估效果，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。控制率=(CR+PR)/总例数×100%。②治疗前后采集患者空腹外周静脉血3 ml，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测甲胎蛋白(AFP)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。③治疗前、后抽取患者空腹静脉血5 ml，ELISA检测HTATⅠP2/TⅠP30、协同共刺激因子(B7-H4)、白细胞介素(IL)-10、IL-17水平，试剂盒选自上海盈公实业有限公司。④随访至2020年1月，比较两组无疾病进展生存期(PFS)。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0统计学分析软件进行t检验、χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结 果

2.1临床效果比较 观察组临床治疗控制率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较〔n(%),n=49〕

2.2血清学指标比较 治疗前，两组AFP、b-FGF及VEGF水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组上述指标均较治疗前显著下降(P<0.001)，且观察组显著低于对照组(P<0.001)。见表3。

表3 两组血清学各指标比较

2.3两组血清HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL-17水平比较 治疗前，两组HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组上述指标均较治疗前显著下降(P<0.001)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比较

2.4两组生存时间比较 截至随访结束，观察组平均PFS为53 w(95%CI：36.747～69.253)，对照组PFS为22 w(95%CI：12.358～31.642)，观察组显著长于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 两组无疾病进展生存曲线

3 讨 论

诸多临床实践证实，只有不到40%的肝癌患者在诊断后有机会行手术切除术，同时全身放化疗的总体疗效欠佳〔8〕。肝癌的高发人群开始向老龄化趋势发展，至2030年，65岁以上的老年人将达到发病高峰〔9〕。老年肝癌患者由于多器官功能代偿不足，一般情况相对较差，手术风险大，临床真正适合手术治疗的老年患者比例相对较低，治疗效果及预后均较差，生存期短。介入治疗作为无法行手术治疗的肝癌患者的一线选择，其主要机制为选择性阻断病灶的血流灌注，使肿瘤细胞凋亡，但随着治疗的推进，肿瘤细胞会对化疗药物产生耐药性，无法完全杀死肿瘤。所以在行TACE术治疗时，如何抑制肿瘤血管生成、降低复发与转移的风险，对于肝癌患者至关重要。

本研究在TACE中选用了氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星的联合化疗方案，氟尿嘧啶是肝癌化疗最有效的药物之一，其在体内可影响DNA合成〔10〕；奥沙利铂可通过促使肿瘤细胞DNA形成链内、链间交联而降低其活性〔11〕；吡柔比星能够阻滞肿瘤细胞DNA从而抑制DNA聚合酶，进一步拮抗肿瘤细胞恶性增殖〔12〕。Goutagny等〔13〕认为氟尿嘧啶与奥沙利铂协同作用较好，对于癌细胞的杀灭作用更强。本研究中TACE在TAE基础上与化疗药物进行联合，力求在阻断肿瘤灶血供的同时直接将化疗药物通过供血动脉灌注至病灶内部，将化疗药物聚集于局部病灶处，从而达到杀灭肿瘤的目的。AFP在原发性肝癌患者中可升高，通过其水平升高可对肿瘤的复发和预后等进行推断，其也被证明为监测肝癌治疗反应的有价值的工具〔14〕。肿瘤细胞生长过程中，承担为新生的血管供给营养的职责，加之新生血管内皮通透性良好，肿瘤细胞进入血液较为容易，VEGF是目前作用最强的内皮生长因子，其与受体结合后可促进肿瘤血管的生长〔15〕；b-FGF为促血管生成因子，其能促进肿瘤细胞分化增殖，二者均在肿瘤机体血清中表达升高〔16〕。本研究提示TACE联合化疗药物治疗，对肿瘤血管的生成起着或轻或重的抑制作用，阻断了肿瘤细胞的转移与侵袭。HTATⅠP2/TⅠP30是一种抑癌基因，人体组织及肿瘤细胞中均存在，可与络氨酸及血管生成抑制剂结合，影响细胞正常的生命周期和凋亡机制〔17〕。何涛等〔18〕研究指出，B7-H4在肝癌组织中的表达明显高于癌旁组织。本研究提示TACE中动脉灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星，可调节患者体内HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4水平。治疗前，患者体内的肝癌细胞能够促进HTATⅠP2/TⅠP30在癌细胞中的表达，增加其含量，TACE的介入治疗后对肝癌细胞的抑制作用突出，故HTATⅠP2/TⅠP30水平下降。B7-H4在肝癌患者体内异常表达升高，介入治疗可下调其水平，抑制T细胞的增殖，降低其他炎症因子的分泌与合成，可提高患者的免疫机制。此外，本研究提示TACE中动脉灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星能够通过延长肝癌患者的PFS，延缓肿瘤的复发与进展，从而帮助患者实现延长生存期的目的。

综上，在TACE中动脉灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂、吡柔比星，能明显改善肝癌患者血清各指标情况，降低机体HTATⅠP2/TⅠP30水平，延长患者的生存期，效果显著。