小续命汤治疗急性脑梗死有效性及安全性的Meta分析

黄 泽，陈莲梅，吴晓清，钟云薇，胡跃强

脑梗死是因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致局限性脑组织缺血性坏死或软化，进而出现相应的神经系统功能缺损[1]。脑梗死严重影响病人日常生活质量，严重时丧失自我生活能力，给社会与家庭带来了沉重负担。未治疗的大面积半球脑梗死(large hemispheric infarction，LHI)神经功能恶化及病死率为40%～80%。经过积极的药物和手术治疗，伴脑水肿的大面积缺血性脑卒中病死率达20%～30%，多数存活的病人仍遗留严重神经功能残疾[2]。脑梗死急性期诊断和治疗在减少残疾、死亡及降低复发率方面发挥着重要的作用。急性缺血性脑卒中是常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%，急性期时间划分尚不统一，一般为发病后2周[3]。西医治疗脑梗死的常规手段包括药物(改善脑循环、脑保护)、介入及外科治疗等。本病属中医学中风病范畴，缘由风、火、痰、瘀，导致脑脉痹阻为基本病机，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木为主要临床表现的病症。小续命汤首载于《小品方》，全方具有祛风扶正、温经通络之效，为治疗中风病名方。有研究表明，小续命汤具有改善神经功能障碍，减少脑梗死面积，抑制神经元凋亡等作用[4]。小续命汤在临床中应用广泛，治疗急性缺血性中风疗效显著。本研究系统评价小续命汤治疗急性脑梗死的有效性及安全性，以期从循证医学方面为中医药治疗急性脑梗死提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 采用小续命汤及加减方治疗急性脑梗死的随机对照试验(RCTs)，对实施盲法、分配隐藏、退出和失访情况等不做限制，语言限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合急性脑梗死的诊断标准，参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[5]，中华神经科学会1995年第四次全国脑血管病学术会议修订的缺血性卒中诊断标准[6]或其他国内外认可的诊断标准，病人年龄、性别、病例来源及疾病严重程度不限。组间均衡性较好，具有可比性。

1.1.3 干预措施 对照组采用西医常规治疗，包括抗血小板聚集、控制血压、血糖、血脂等各类危险因素、早期康复等；治疗组在西医常规治疗基础上联合小续命汤加减(剂型不限)。两组服药剂量、疗程和用法不限。

1.1.4 结局指标 主要包括临床疗效、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、Barthel指数评分、神经功能缺损评分等指标。

1.2 排除标准 未明确分组方法，如历史对照、病例对照、按病人特点进行分配的试验等；非临床研究，如临床综述、个案、验案体会、动物实验、药理学、药代动力学等；未设置对照组或采用自身对照；治疗组采用小续命汤加减联合其他方药治疗；原始资料急性脑梗死诊断不明确或非急性期脑梗死；疗效评价指标不符合要求；数据信息不完整无法利用及重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索MedLine、PubMed、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普及万方等数据库，检索时间为建库至2020年2月1日，使用全文、关键词和主题词结合的方式检索，并查询纳入研究的参考文献。中文检索词包括：“小续命汤”“急性脑梗死”“急性缺血性中风”，英文检索词包括：“xiaoxuming decoction”“acute cerebral infarction，ACI”“stroke”“ischemic stroke”。

1.4 文献质量评价与资料提取 由两名研究员独立根据纳入与排除标准进行文献筛选，并交叉核对结果，若存在分歧，则与第3名研究员协商解决。两名研究员独立进行文献质量评价，评价参考Cochrane评价手册，随机方法、盲法、分配隐藏、退出与失访、数据完整性、选择性报告及其他偏倚来源作为评价条目。

1.5 统计学处理 采用国际循证医学Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验对研究结果进行检验，若异质性检验P>0.10，I2<50%，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；反之采用随机效应模型进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)为效应分析统计量，连续性变量采用加权均方差(WMD)为效应分析统计量，并采用95%置信区间(CI)表示。绘制倒漏斗图，观察分布形状是否对称，判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 共检索出1 921篇文献，根据纳入和排除标准逐篇筛选，最终17篇[7-23]文献纳入本次系统评价，涉及1 327例病人，其中治疗组668例，对照组659例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 纳入17项[7-23]研究的治疗组与对照组年龄、性别、病程等差异无统计学意义，基本特征具有可比性。治疗组干预措施为小续命汤加减，对照组使用西医常规治疗方案，抗血小板聚集，控制血压、血糖、血脂等各种危险因素和早期康复等，疗程为1～8周。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的17篇[7-23]文献均为随机对照试验，其中4篇采用随机数字表法，余13篇未描述随机方法，2篇描述退出与失访，17篇文献均未描述是否随机化隐藏、是否采用盲法，选择性报告和其他偏倚存在与否不明确，纳入文献的数据结果均完整。详见图2。

图2 纳入文献质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 12项[7，10，12，15-23]研究报道了小续命汤治疗急性脑梗死的临床总有效率，共994例病人，其中治疗组501例，对照组493例。异质性检验结果显示12项研究异质性较小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗组临床总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.74，95%CI(1.86，4.05)，Z=5.06，P<0.000 01]。详见图3。

2.4.2 NIHSS评分 8项[9，12-17]研究报道了NIHSS评分。异质性检验结果显示P<0.000 1，I2=80%，提示各研究存在明显异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗组NIHSS评分减少优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.16，95%CI(-2.90，-1.42)，Z=5.70，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组NIHSS评分比较的森林图

2.4.3 Barthel指数评分 4项[7-8，11，13]研究报道了Barthel指数评分。异质性检验结果显示4项研究异质性较小(P=0.86，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗组Barthel指数评分优于对照组，差异有统计学意义[MD=7.74，95%CI(6.38，9.09)，Z=11.15，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组Barthel指数评分比较的森林图

2.4.4 神经功能缺损评分 5项[18-20，22-23]研究报道了神经功能缺损评分。异质性检验结果显示5项研究存在明显异质性(P=0.01，I2=68%)，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗组神经功能缺损评分优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.91，95%CI(-3.41，-0.40)，Z=2.48，P=0.01]。详见图6。

图6 两组神经功能缺损评分比较的森林图

2.5 不良反应 5项[8，10，12，14，21]研究报道不良反应情况，其中2项研究出现不良反应。姜翔[10]研究中对照组出现1例腹泻，1例呕吐恶心，治疗组仅出现1例呕吐恶心，两组不良反应比较，差异无统计学意义。姜祖超等[12]研究中对照组发生头晕1例，恶心呕吐1例，合计2例；治疗组发生乏力2例，恶心呕吐1例，合计3例，两组治疗过程中不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。郭捷婷等[8]、安鑫等[14]、赵红宁[21]研究均未出现不良反应。其余12项研究未提及不良反应发生情况。

2.6 发表偏倚 采用漏斗图评估临床疗效、NIHSS评分发表偏倚，结果显示漏斗图左右不对称，提示存在一定的偏倚。详见图7、图8。

图7 临床疗效的漏斗图

图8 NIHSS评分的漏斗图

3 讨 论

脑梗死在中医学中属“中风”范畴，主症为神昏、半身不遂、言语謇涩或不语、口舌歪斜、偏身麻木等。小续命汤首载于《小品方》，描述为“治卒中风欲死，身体缓急，口目不正，舌强不能语，奄奄惚惚，精神闷乱，诸风服之皆验，不令人虚方”。后载入《备急千金要方》，该方由麻黄、防风、杏仁、芍药、川芎、防己、桂枝、附子、生姜、人参、黄芩、甘草等组成。方中麻黄、防风、杏仁解表开腠理；芍药、川芎滋阴养血活血；防己消肿利水、祛风止痛；桂枝发汗解肌、温经通络之效。相关研究显示，小续命汤通过多靶点、多途径发挥减轻脑水肿、保护神经血管单元、抗氧化、保护神经细胞，减少线粒体自噬、改善血液高凝状态、抗衰老、降脂等作用[24]。在急性脑梗死治疗中，中医药在改善症状、缩短病程、提高生存率方面发挥着重要作用。本研究系统评价小续命汤治疗急性脑梗死总有效率、NIHSS评分、Barthel指数评分及神经功能缺损评分，Meta分析结果显示，小续命汤治疗急性脑梗死的临床疗效优于西医常规治疗，纳入文献中不良反应轻微，安全性较好。

本研究纳入的17篇文献均为中文文献，质量普遍不高，且无外文文献数据支撑，可能导致选择性偏倚。多数研究随机方法不明确，均未使用盲法(单盲或双盲)、隐藏分组，对结果的测量产生偏倚较大。因此，现有结论尚不足以作为循证医学的有力证据，今后应开展更多大样本、多中心、设计严谨的高质量随机对照试验进一步研究。