活血化瘀法治疗冠心病合并心力衰竭临床疗效的Meta分析

刘 莉，张丹丹，邹国良，隋艳波，韩宇博，孙碧鸿

心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，以心室重塑为主要病理改变，神经内分泌系统广泛参与，是造成心脏收缩及舒张功能障碍的一类疾病[1]。2018年Kuschyk等[2]统计，全球范围心力衰竭患病率为1%～2%，其中10%以上的病人年龄均超过70岁。随着人口老龄化趋势加重，心力衰竭给社会造成的医疗及经济负担越来越重。流行病学调查显示，20世纪80年代我国心力衰竭的首要病因为风湿性心脏瓣膜病[3]，一项回顾性调查显示，与欧美国家一样，冠心病已成为我国心力衰竭的主要病因[4]。不论冠心病或心力衰竭在我国均被广泛关注，但对二者的合并症冠心病心力衰竭缺乏系统研究。以往心力衰竭的治疗主要是增强心肌收缩力，降低心脏前后负荷等[5]，但前者增加心肌耗氧量，后者则浓缩血液，从而加重心肌缺血状态，一定程度上心力衰竭与冠心病的治疗之间存在矛盾。近年来临床试验发现，冠心病心力衰竭治疗中加入中医治疗的临床疗效明显优于单一西药治疗[6-8]，降低不良反应并减轻病人经济负担[9]，使越来越多研究者将目光转向了中医治疗。血瘀既是冠心病的第一致病要素，也是心力衰竭各证型必需的病理产物，因此，针对血瘀的治疗对冠心病合并心力衰竭是非常重要的[10]。针对冠心病合并心力衰竭的临床研究相对较少。本研究系统评价活血化瘀法治疗冠心病合并心力衰竭的疗效与安全性，以期为冠心病合并心力衰竭的治疗提供依据及思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以公开发表的加入活血化瘀法治疗冠心病合并心力衰竭的随机对照试验(RCT)为研究对象。计算机检索MedLine、PubMed、中国知网、万方数据库、维普期刊数据库公开发表的文献；检索词：活血化瘀、冠心病、心力衰竭(包括缺血性心肌病、心功能不全、慢性心力衰竭、heart failure等)；检索时间为建库至2019年10月。

1.2 纳入标准 文献类型：RCT，不论是否使用盲法；研究对象：符合冠心病合并心力衰竭诊断，不限制冠心病类型，不限制性别、年龄、病程等因素；干预措施：对照组采用西医常规治疗，治疗组在西医常规治疗基础上加用活血化瘀法中医治疗。

1.3 排除标准 非RCT；试验设计不严谨的研究；重复发表或数据有重复的文献；动物实验、药理学研究报告、临床医案类文献等；每组观察例数<30例。

1.4 质量评价 采用Cochrane评价手册[11]中的风险偏倚评估工具对纳入的RCT进行质量评价，内容包括：是否使用正确的随机分配方法，是否实施分配隐藏方案，是否使用盲法、盲法的使用是否规范，数据是否完整，是否存在选择性报告研究结果，是否存在其他来源偏倚等。

1.5 观察指标 临床疗效、左室射血分数(LVEF)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3进行统计分析，定量资料采用加权均方差(WMD)进行分析，定性资料采用相对危险度(OR)和95%置信区间(CI)进行分析。首先进行异质性检验，若P>0.1或I2<50%，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型分析；若P≤0.1或I2≥50%，提示各研究间存在明显异质性，需分析产生异质性的原因，并采用随机效应模型分析。以森林图表示各统计检测结果；以倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 计算机检索获得相关文献794篇，其中中国知网524篇，万方数据库128篇，MedLine数据库13篇、PubMed数据库32篇、维普数据库97篇。去除重复及题目或摘要明显不相关的文献，再通过阅读全文，对纳入、排除标准及结局指标进行筛选，最终纳入以西医常规治疗为对照组的RCT文献15篇[12-26]，涉及1 330例病人，其中治疗组674例，对照组656例，疗程10～90 d。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评价 纳入文献质量评价见表2。本研究评价过程中发现多数文献未对心力衰竭病人病程、病因进行具体描述，纳入的15篇[12-26]文献中，具体描述采用何种随机方法(数字表法)仅7篇[14，17-18，20-21，23，26]文献；2篇[15，19]文献采用错误盲法(病历号及入院顺序分配)；其余文献仅提及“随机”二字，并未对是否实施分配隐藏方案、是否使用盲法做出详细描述。其中仅2篇[17，22]提及心功能的分级方法，3篇[14，17，26]提及纳入时应选择冠心病是引起心力衰竭的原发病因。详见图2、图3。

表2 纳入文献质量评价

图2 纳入文献质量评价图

图3 纳入文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 显效率 共12篇[13-15，17-20，22-26]文献报道临床疗效，共纳入1 112例病人，比较活血化瘀法+西医常规治疗与西医常规治疗显效率的差异，以OR值为效应值，各研究间异质性较小(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，活血化瘀法+西医常规治疗冠心病合并心力衰竭显效率高于西医常规治疗，OR=1.61，95%CI[1.25，2.07]，Z=3.71，P=0.000 2。详见图4。

图4 治疗组和对照组显效率比较的森林图

2.4.2 无效率 有12篇[13-15，17-20，22-26]文献报道无效率，共纳入1 112例病人，比较活血化瘀法+西医常规治疗与西医常规治疗无效率的差异，以OR值为效应值，各研究间异质性较小(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，活血化瘀法+西医常规治疗冠心病合并心力衰竭无效率低于西医常规治疗，OR=0.29，95%Cl[0.20，0.43]，Z=6.23，P<0.000 01。详见图5。

图5 治疗组和对照组无效率比较的森林图

2.4.3 总有效率 共12篇[13-15，17-20，22-26]文献报道总有效率，共纳入1 112例病人，比较活血化瘀法+西医常规治疗与西医常规治疗总有效率的差异，以OR值为效应值，各研究间异质性较小(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，活血化瘀+西医常规治疗冠心病合并心力衰竭总有效率高于西医常规治疗，差异有统计学意义，OR=3.44，95%Cl[2.33，5.07]，Z=6.23，P<0.000 01。详见图6。

图6 治疗组和对照组总有效率比较的森林图

2.4.4 NT-proBNP 共7篇[12，17，19-20，22，25-26]文献报道了NT-proBNP，共纳入637例病人，比较活血化瘀+西医常规治疗与西医常规治疗NT-proBNP水平的差异，以SMD值为效应值，各研究间异质性较小(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，活血化瘀+西医常规治疗较西医常规治疗冠心病合并心力衰竭NT-proBNP水平明显降低，SMD=-1.17，95%CI[-1.34，-1.00]，Z=13.59，P<0.000 01。详见图7。

2.4.5 LVEF 共11篇[12，15-17，19-22，24-26]文献报道治疗后LVEF，共纳入975例病人，比较活血化瘀+西医常规治疗与西医常规治疗LVEF水平的差异，以MD值为效应值，各研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=80%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，活血化瘀+西医常规治疗冠心病心力衰竭LVEF高于西医常规治疗，MD=6.14，95%CI[4.40，7.88]，Z=6.91，P<0.000 01。详见图8。考虑各研究间存在明显异质性，故进一步进行亚组分析以明确异质性原因。LVEF为超声检查项目，可因具体操作机器和操作者手法不同出现差异，同时由于治疗时间相差较大，治疗时间为10 d的2篇[12，21]，治疗时间为14 d的4篇[17，22，25-26]，治疗时间为30 d的1篇[24]，治疗时间>30 d的4篇[15-16，19-20]。2篇[16-17]文献均提及详细的超声机器型号及操作流程，故进行亚组分类时根据治疗时间不同分为2个亚组(治疗时间<30 d和治疗时间≥30 d)，结果显示治疗时间≥30 d的亚组异质性较小(P=0.43，I2=0%)。详见图9。

图9 治疗组与对照组LVEF变化亚组分析比较的森林图

2.5 发表偏倚评价 显效率漏斗图分析显示左右不对称，以左侧居多，提示可能存在一定程度的发表偏倚，详见图10。造成偏倚的原因可能与纳入文献的疗程不同有关，提示随着治疗时间延长，病人显效率趋于稳定。

图10 显效率发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

中医学将冠心病归属于“胸痹”“真心痛”范畴，主要病机为“本虚标实”，气、血、阴、阳不足为本虚，痰浊、寒凝、瘀血、气滞为标实。本虚中以气虚为基础，标实以血瘀多见。心力衰竭是冠心病的终末阶段，《素问·痹论篇》记载“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”，认为心力衰竭诸症的出现是因心气不足，血行推动无力，血液在脉中运行不畅而致心脉痹阻。一定程度上说明心力衰竭由冠心病“心痹、脉不通”进一步发展而来，且冠心病与心力衰竭具有相似的病机：心主血脉，血液的循环运行依赖于心气的温煦和推动，若气虚无力推动血液运行，则出现血停成瘀，因此，气虚血瘀是冠心病和心力衰竭的共同病机。实证血瘀是冠心病合并心力衰竭常见的证候，随着心功能下降，血瘀证积分逐渐增加[27]。李越华等[28]回顾分析164例冠心病病人的中医辨证分型与心功能及血液流变学之间关系，结果发现冠心病各证型以血瘀证型存在明显的左心室收缩功能减退，甚至不能维持正常的泵血功能。林金忠等[29]观察96例慢性心力衰竭病人中医实证的3种类型，其中心血瘀阻型左心室整体收缩功能及左心室结构改变均较痰浊壅塞型、阴寒凝滞型病理损害严重，提示血瘀一定程度上决定心脏损伤程度。血瘀既是冠心病合并心力衰竭的中心病理环节，又是主要病理产物，影响整体病程进展，对病情变化发挥着重要的作用。目前，国内外对血瘀的研究已达到细胞超微结构和分子生物学水平，不仅从血液流变学、微循环障碍等角度分析，近年来，进一步通过免疫、神经内分泌、细胞分子水平深入阐述血瘀证特异的“病理现象”[30]。“司外揣内、表里统一”，遵循不同学科的逻辑判断方法，借鉴西医客观指标以拓宽思路，结合中医学的整体观念、辨证论治及标本兼治，认识到血瘀证不仅是一组特异的病象，更是连接虚与实互相转换、实与实相互连接的重要因素，针对血瘀各个方面提出了相应的治疗措施，尤其在心血管疾病方面疗效显著，活血化瘀法治疗冠心病合并心力衰竭值得推广，临床中完善科研，再以科研指导临床，不仅是循证医学的目的，更是循证医学的目标。

本次Meta分析结果显示，与西医常规治疗比较，加入活血化瘀法的中西医治疗冠心病合并心力衰竭，能提高临床显效率及总有效率，降低NT-proBNP，提示活血化瘀+西医常规治疗冠心病合并心力衰竭有肯定的疗效。LVEF变化涉及心室重塑和神经内分泌系统的激活与改变，疗效判定是一个长期过程，短期治疗差异较大，且测量结果由于各种不可避免的因素存在偏差，但亚组分析中，治疗时间较长的组别(>30 d)明显改善。本次Meta分析纳入的文献在方法学描述中，7篇文献[14，17-18，20-21，23，26]提及采用具体随机方法(随机数字表法)，仅2篇文献[22，24]提及使用盲法，其余文献均未提及是否使用盲法或盲法使用错误、分配方案的隐匿性是否完整，未提及后期随访、失访及剔除或脱落情况。本研究对英文文献进行了检索，但最终纳入的均为中文文献，可能与国内外对中成药单体成分的要求不同有关，故存在语种偏倚。尽管本研究纳入文献存在偏倚和不足，但结果提示活血化瘀法+西医常规治疗相较西医常规治疗可改善冠心病心力衰竭临床总有效率及LVEF、NF-proBNP指标，值得临床进一步深入研究。本研究纳入文献在西药常规治疗基础上加用活血化瘀的中医治疗，方案本身就存在偏倚，今后研究应采用合理的盲法(如中药安慰剂等)并进行随访，从多角度收集试验数据、描述失访情况及原因，增加可信度，详细报道不良反应和安全性，纳入更多合理的多中心随机双盲对照试验进行评价。