TOMIRI与FOLFIRI方案治疗结直肠癌疗效及不良反应的Meta分析*

彭 莉，王 丹，周燕红

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院五官医学院)

随着生活质量的提升，大多数人都习惯于高荤少素的饮食结构，结直肠癌(CRC)的发生率及死亡率呈逐年上升趋势，年轻化表现越来越突出。据癌症登记中心数据显示我国CRC的发病人数位居所有恶性肿瘤第四位，死亡率位居第五位[1]。在西方发达国家CRC的发生率更高，女性排列第二，男性排列第三，约占全球每年新诊出癌症与癌症相关疾病死亡总数的10%[2]。目前，尽管手术切除是肿瘤治疗的主要方法，但由于CRC临床表现的隐蔽性及人们对病情的忽视，导致很多患者在初诊时都已到达了中晚期或已出现转移，失去了手术的机会，即使手术后也易出现复发。

化疗是当代CRC最主要的非手术治疗方法，5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是肿瘤治疗最常用的化疗药物，但其毒副反应较严重，影响患者的生活质量。雷替曲塞是一种新型抗叶酸代谢的喹唑啉叶酸盐类似物，作用机制同5-FU，可阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶(Ts)的合成，不仅增强了细胞毒活性，降低了不良反应的发生，且联合其它药物治疗可达到减毒增效的作用，同时与5-FU不存在交叉耐药[3-4]，可应用于5-FU的替代治疗和耐药后的二线治疗。雷替曲塞作为新一代抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制物可替代5-FU/亚叶酸钙与伊立替康组成TOMIRI方案[5]，王俊斌等[6]研究显示TOMIRI与FOLFIRI方案相比具有较高的有效率和安全性，但谢达成等[7]研究认为二者疗效相当。目前，有关雷替曲塞联合伊立替康(TOMIRI方案)与伊立替康+5-FU+亚叶酸钙(FOLFIRI方案)进行比较治疗CRC的研究相对较少。本研究旨在对两种化疗方案进行Meta分析，为CRC的临床治疗提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法。

1.1.2 研究对象需满足的条件

经过病理组织证实为CRC患者，无论手术与否，无论是否转移，无论是否使用过其它一线化疗方案，年龄>18岁，国籍、性别、种族不限。

1.1.3 干预措施

采用TOMIRI或FOLFIRI方案化疗。

1.1.4 结局指标

①近期疗效指标：完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)、客观缓解(ORR)、疾病控制率(DCR)；②安全性指标：不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

①伴随其它肿瘤患者；②其他未能控制的或严重内科疾病；③具有化疗禁忌；④血常规、功能异常；⑤重复发表的文献；⑥数据缺失或不全。

1.2 文献检索

计算机检索Embase、Cochrane、Medline(PubMed)、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库等收集有关TOMIRI和FOLFIRI方案比较治疗CRC的随机对照试验(RCT)，检索时间从建库至2020年3月。中文主要以：“伊立替康”“雷替曲塞”“直肠肿瘤”“结肠肿瘤”“结直肠肿瘤”“5-FU”“随机对照”为主题词，“直肠癌症”“直肠癌”“直肠瘤”“大肠癌”“结肠癌症”“结肠癌”“结直肠癌”“随机对照实验”“随机”等为自由词等。英文以“irinotecan”“raltitrexed”“rectal neoplasms”“colonic neoplasms”“colorectal neoplasms”“fluorouracil”“randomized controlled trial”为主题词，“irrinotecan”“tomudex”“neoplasm，rectal”“colonic neoplasm”“colorectal neoplasm”“randomized”“5-FU”等为自由词，以主题词+自由词组合的方式进行检索。

1.3 文献筛选与资料提取

由本人及另外一名研究者分别对文献进行筛选、核对，选择符合要求的文章，进行相关实验数据的提取和整理，若出现分歧可由第3名研究者决定是否纳入，或讨论决定是否纳入。提取内容:①一般资料、作者、研究时间、是否随机分配等；②研究对象的一般情况:年龄、性别、肿瘤分类及病理类型，是否转移等；③干预措施；④相关结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价

文献纳入采用改良JADAD量表进行质量等级评价，低质量为1～3分，高质量为4～7分。质量评价均由2名研究人员参与执行评分。

1.5 统计学方法

采用Revman5.3软件对于提取的数据进效应量的统计分析。临床疗效结局：CR、PR、ORR、DCR；安全性指标：中心粒细胞下降、PLT减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、口腔炎，均可采用相对危险度RR，各效应量以95%置信区问(95%CI)表示。通过分析I2值检验异质性大小，当I2<50%或Q检验的P>0.1采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%或Q检验的P<0.1，提示结果具有异质性，可针对药物剂量，或剔除相关文章进行分析，若上述方法未能查找出异质性来源，可选择随机效应模型进行Meta分析。利用漏斗图型的对称性来大致评估发表是否存在偏倚。以上数据均以Z检验，P≤0.05表示结果具有统计意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果及质量评价

初步检查共获得相关文献334篇，其中中国期刊全文数据库116篇、万方数据库72篇、维普数据库44篇、中国生物医学文献数据库51篇、Embase18篇、Cochrane23篇、Medline(PubMed)10篇，经过剔除重复、非RCT，研究方法不吻合、干预/对照措施不一致及研究内容不符的中文及英文文献，因外文文献均不符合要求未纳入，最终筛选出17个中文RCT研究[8-24]，共计1011例患者。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征及质量评价如表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 近期客观疗效评价

(1)ORR。纳入17个RCT研究报告了ORR，各研究结果间具有同质性(P=0.58，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组的ORR显著高于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=1.74，95%CI：1.46～2.08，P<0.05)

(2)DCR。纳入17个RCT研究报告了DCR，各研究结果间具有同质性(P=0.24，I2=19%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组的DCR高于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=1.27，95%CI：1.17～1.38，P<0.05)

(3)CR。纳入9个RCT研究报告了CR，各研究结果间具有同质性(P=0.74，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组的CR显著高于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=2.14，95%CI：1.39～3.28，P<0.05)

(4)PR。纳入17个RCT研究报告了PR，各研究结果间具有同质性(P=0.87，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组的PR显著高于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=1.64，95%CI：1.34～2.01，P<0.05)

2.2.2 安全指标

(1)中性粒细胞减少。纳入10个RCT研究报告了中性粒细胞减少，各研究结果间具有同质性(P=0.52，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组中性粒细胞减少的发生率低于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=0.60，95%CI：0.51～0.71，P<0.05)。

(2)血小板计数减少。纳入13个RCT研究报告了血小板减少，各研究结果间具有同质性(P=0.90，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组血小板减少的发生率低于FOLFIRI组，其差异无统计学意义(RR=0.92，95%CI：0.72～1.18，P>0.05)。

(3)贫血。纳入10个RCT研究报告了贫血，各研究结果间具有同质性(P=0.52，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组贫血事件的发生率低于FOLFIRI组，其差异无统计学意义(RR=0.84，95%CI：0.68～1.04，P>0.05)。

(4)恶心、呕吐。纳入13个RCT研究报告了恶心、呕吐，各研究结果间具有同质性(P=0.87，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组恶心、呕吐事件的发生率低于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=0.77，95%CI：0.64～0.93，P<0.05)。

(5)腹泻。纳入15个RCT研究报告了腹泻，各研究结果间具有同质性(P=0.14，I2=29%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组腹泻事件的发生率低于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=0.77，95%CI：0.64～0.92，P<0.05)。

(6)口腔炎。纳入7个RCT研究报告了口腔炎，各研究结果间具有同质性(P=0.96，I2=0%)，应用固定效应模式分析，结果显示TOMIRI组口腔炎事件的发生率显著低于FOLFIRI组，其差异具有统计学意义(RR=0.35，95%CI：0.25～0.48，P<0.05)。如下图2。

TOMIRI和FOLFIRI方案ORR比较 TOMIRI和FOLFIRI方案DCR比较

2.3 发表偏倚

漏斗图用于发现可能存在的发表偏倚，除CR、口腔炎的漏斗图不对称，其余漏斗图显示各研究结果左右对称分布，提示发表偏倚可能性小。如下图3。

TOMIRI和FOLFIRI方案ORR比较 TOMIRI和FOLFIRI方案DCR比较 TOMIRI和FOLFIRI方案CR比较

3 讨 论

CRC是一种遗传、饮食、慢性感染等多种危险因素共同作用的恶性疾病，也是世界上最常见的消化道肿瘤，化疗在其治疗中占有重要的地位，可降低患者的转移和复发，提高生存期。但常规的化疗方案其严重的不良反应也是不可忽视的，因此，寻找优良的化疗方案非常必要。多项研究证实，雷替曲塞在肝癌、肺癌、卵巢癌、胸膜间皮瘤等多种恶性肿瘤中获得理想疗效[25-26]，雷替曲塞与伊立替康联合应用可起到协同增效作用，缩短化疗周期，降低毒副作用[27-28]。雷替曲塞作为新一代的TS抑制剂在2010年我国已获得批准用于不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期CRC患者。

本次研究主要针对TOMIRI与FOLFIRI方案的疗效及不良反应进行回顾性研究，一共纳入17篇，共计1101例CRC患者进行了分析。统计分析结果显示在近期客观疗效评价中，TOMIRI组的ORR、CR、PR、DCR较FOLFIRI组高，相较于FOLFIRI组，TOMIRI组在中性粒细胞减少、消化道不适、口腔黏膜炎等不良事件发生率上少见。

以上研究结果表明TOMIRI方案在二线治疗CRC患者方面较FOLFIRI方案具有显著的治愈率及安全性，TOMIRI方案不仅显示出更强的疗效作用，毒副反应也更轻，明显缓解化疗中患者的不适症状，优化了CRC的治疗手段，为CRC患者临床药物治疗提供了循证依据。