基于SEER数据库的不同年龄组恶性周围神经鞘膜瘤预后的研究

王天景，黄润之，贾景一，李圳钰，张剑英，张 杰

(1.同济大学医学院，上海 200092；2.中国科学院大学附属肿瘤医院·浙江省肿瘤医院检验科，杭州 310022)

恶性周围神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是一种罕见的软组织肉瘤，发病率为10万分之一[1-2]。MPNST约占所有软组织恶性肿瘤的6%，常发生在20～50岁的成年人[3-4]。病理上，MPNST起源于周围神经，呈现神经鞘恶性分化[5]，并表现出较强的局部侵袭性和远处转移性。手术切除是MPNST的主要治疗方法，但复杂的解剖结构限制了肿瘤全切的应用[6]。放疗和化疗也是常见的治疗方法，但MPNST对放疗和化疗敏的感性均不高，导致MPNST的5年生存率仅为30%～50%[7]。

为了准确预测MPNST患者的总生存期(overall survival，OS)并进行临床评估，确定其预后因素就显得十分重要。既往的一些研究曾报道了MPNST患者的预后因素，如就诊时发生转移、肿瘤位置、肿瘤体积、肿瘤复发等[8-11]。但较小的样本量和不一致的评价标准限制了模型的预测能力。因此，需要在大样本的基础上努力找出MPNST患者的关键预后因素。

年龄是许多肿瘤患者的关键预后因素，在MPNST患者的预后因素研究中，年龄和预后的关系尚存在争议[12-13]。本研究基于SEER数据库的大样本数据，使用了Kaplan-Meier生存分析、COX比例风险模型等多种方法探索不同年龄层次和MPNST患者预后的相关性，并使用亚组分析进一步探讨了不同肿瘤分级和原发部位中年龄层次与MPNST患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究数据来源于美国国家癌症研究所“监测、流行病学和结果”(the Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)数据库[14]，数据收集了1973—2014年初诊为恶性周围神经鞘膜瘤的1 159例患者数据(截至2018年7月19日)。采集的信息包括：人口统计学资料(年龄、性别、种族)、肿瘤特征(原发部位、组织学类型、肿瘤分期)和治疗信息(是否手术、是否放疗、是否化疗)。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：(1) 病理诊断为恶性周围神经鞘膜瘤；(2) 确诊时间为1973—2014年。排除标准：(1) 未经活检诊断的患者；(2) 有肿瘤史的患者；(3) 原发部位、种族、历史分期、婚姻状况、治疗信息、生存信息缺失的患者。根据纳入、排除标准，本研究共纳入689例样本数据。

1.3 统计学处理

分类资料以例数及率(%)表示。使用Kaplan-Meier法绘制不同年龄的生存曲线，并用Log-rank法检验不同生存曲线间的差异是否有统计学意义。为了进行Kaplan-Meier分析，依据美国国家综合癌症网络指南将年龄变量转化为分类变量(年龄分为<20岁、20～39岁、40～59岁、≥60岁)[15]。使用单因素COX比例风险模型分析年龄与总生存期之间的关系，使用多因素COX比例风险模型分析年龄是否为恶性周围神经鞘膜瘤的独立预后因素，并用风险比HR及其95%CI表示。本研究所有数据均采用R 3.6.5软件进行分析，所有检测均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

研究初步纳入1 159例被诊断为恶性周围神经鞘膜瘤的患者。其中，470例患者由于缺乏活检诊断、具有肿瘤史和数据缺失被排除，最终剩余689例患者被纳入本研究的后续分析。

689例样本中，人口统计学方面，<20岁年龄组为74例，占10.74%；20～39岁年龄组为217例，占31.49%；40～59岁年龄组为199例，占28.88%；≥60 岁年龄组为199例，占28.88%。其中女性为340例，占49.35%。人种主要为白人，占77.94%。肿瘤情况方面，原发部位以躯干(51.81%)和四肢(35.70%)为主。组织学亚型主要为神经鞘瘤，占88.39%。肿瘤分期主要为局部，占59.94%。治疗方面，手术治疗的患者共612 例，占88.82%。放疗治疗的患者共267例，占38.75%。化疗治疗的患者共156例，占22.64%，详见表1。

表1 恶性周围神经鞘膜瘤患者的基线信息Tab.1 Baseline characteristics of patients with malignant peripheral nerve sheath tumors [n(%)]

2.2 年龄对恶性周围神经鞘膜瘤预后的影响

Kaplan-Meier分析显示，不同年龄间总体的生存时间分布差异具有统计学意义(χ2=37.156，P<0.001)，见图1。不同年龄段的生存时间分布进行两两比较，并对显著性水平进行Bonferroni校正，校正后的显著性水平为α=0.008。结果可以看出，≥60 岁组与其余3组间生存时间分布的差异均具有统计学意义(P<0.001)，其余3组间两两比较差异均没有统计学意义(P>0.05)。

图1 各年龄组Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan Meier survival curves by age group

单因素COX比例风险模型分析结果见表2，患者年龄分组与预后显著相关(P<0.001)，<20岁年龄组(HR=0.47,95%CI：0.33～0.66)、20～39岁年龄组(HR=0.61,95%CI：0.49～0.77)和40～50岁年龄组(HR=0.55,95%CI：0.44～0.70)的患者死亡风险均低于≥60岁年龄组的患者。在调整了性别、种族、原发部位、组织学亚型、肿瘤分期、是否手术、是否放疗、是否化疗等因素后，多因素COX比例风险模型分析显示，年龄是影响患者预后的独立因素(P<0.001)，<20岁年龄组(HR=0.36,95%CI：0.25～0.51)、20～39岁年龄组(HR=0.51,95%CI：0.40～0.64)和40～50岁年龄组(HR=0.55,95%CI：0.43～0.70)的患者死亡风险均低于≥60岁年龄组的患者。

表2 全部患者单因素和多因素COX比例风险模型结果Tab.2 Results of univariate and multivariate COX proportional hazard models for all patients

2.3 以肿瘤分期和原发部位为亚组分析年龄与预后的关系

以肿瘤分期为亚组，Kaplan-Meier生存曲线如图2所示。分期为“局部”和“区域”的亚组趋势大致相同，年龄在这两个亚组中均具有重要的预后价值(Log-rankP<0.001)。但在“远处转移”的亚组中不同年龄组间患者的生存时间分布差异无统计学意义(P=0.169 9)。

图2 不同肿瘤分期患者各年龄段Kaplan-Meier生存曲线Fig.2 Kaplan Meier survival curve of patients with different historic stages by age groupA：肿瘤分期为“局部”；B：肿瘤分期为“区域”；C：肿瘤分期为“远处转移”

在调整了性别、种族、原发部位、是否手术、是否放疗、是否化疗等因素后，多因素COX比例风险模型结果见表3。在肿瘤分期为“局部”和“区域”的样本中，年龄是患者预后的独立预测因素(P≤0.005)。在分期为“局部”的样本中，<20岁年龄组(HR=0.37,95%CI：0.23～0.61)、20～39岁年龄组(HR=0.46,95%CI=0.33～0.64)和40～59岁年龄组(HR=0.60,95%CI：0.44～0.81)的患者死亡风险显著低于≥60岁年龄组的患者。在分期为“区域”的样本中，<20岁年龄组(HR=0.27,95%CI：0.13～0.56)、20～39岁年龄组(HR=0.54,95%CI=0.35～0.83)和40～59岁年龄组(HR=0.43,95%CI：0.26～0.72)的患者死亡风险同样显著低于≥60 岁年龄组的患者。但在分期为“远处转移”的样本中，不同年龄组之间的生存时间分布差异无统计学意义(P>0.05)。单因素COX比例风险模型分析的结果与多因素分析的结果大体一致，见表4。

表3 不同肿瘤分期的患者多因素COX比例风险模型结果Tab.3 Results of multivariate COX proportional hazard models with different historic stages

表4 不同肿瘤分期的患者单因素COX比例风险模型结果Tab.4 Results of univariate COX proportional hazard models with different historic stages

以原发部位为亚组，Kaplan-Meier生存曲线见图3。原发部位为“头、面、颈”、“四肢”和“躯干”的亚组趋势大致相同，年龄在这3个亚组中均具有重要的预后价值(P<0.017)。

图3 不同原发部位患者各年龄段Kaplan-Meier生存曲线Fig.3 Kaplan Meier survival curve of patients with different primary sites by age groupA：原发部位为“头、面、颈”；B：原发部位为“四肢”；C：原发部位为“躯干”

在调整了性别、种族、肿瘤分期、是否手术、是否放疗、是否化疗等因素后，多因素COX比例风险模型结果提示，在3个原发部位亚组样本中，年龄均是患者预后的独立预测因素(P≤0.022)。其中，在原发部位为“头、面、颈”的患者中，仅有40～59岁年龄组的患者死亡风险显著低于≥60岁年龄组的患者(HR=0.43,95%CI：0.21～0.88,P=0.022)，见表5。单因素COX比例风险模型分析的结果与多因素分析的结果大体一致，见表6。

表5 不同原发部位的患者多因素COX比例风险模型结果Tab.5 Results of multivariate COX proportional hazard models with different primary site

表6 不同原发部位的患者单因素COX比例风险模型结果Tab.6 Results of univariate COX proportional hazard models with different primary site

3 讨 论

MPNST是一种罕见的软组织肉瘤，具有较高的复发率和转移率。由于其罕见性，MPNST的临床特征和治疗策略仍存在争议。因此迫切需要准确的预后因素和预后预测系统。本研究使用Kaplan-Meier法和COX比例风险模型探讨了在MPNST预后预测存在争议的年龄变量与MPNST患者预后的关系。并通过亚组分析进一步研究了在不同肿瘤分期和原发部位年龄与预后的相关性。结果证明，年龄是MPNST患者预后的独立预测因子。≥60岁年龄组的患者死亡风险高于其他年龄组患者。肿瘤分期为“局部”和“区域”的患者，≥60岁年龄组的患者死亡风险高于其他年龄组患者；分期为“远处转移”的患者，≥60岁年龄组的患者死亡风险与其他年龄组患者的差异没有统计学意义。原发部位为“四肢”和“躯干”的患者，≥60岁年龄组的患者死亡风险高于其他年龄组患者；原发部位为“头、面、颈”的患者，≥60岁年龄组的患者死亡风险高于40～59岁年龄组患者，与其他两组患者生存时间分布的差异没有统计学意义。

本研究中，性别分布相似(女性：340例，男性：349例)，这与现有研究的报道一致[16-17]。51.81%的患者肿瘤位于躯干。根据临床经验，躯干部位肿瘤接近甚至包裹着重要的血管和神经，难以被彻底切除。许多研究都报道，躯干部位肿瘤的局部复发率高于其他部位的肿瘤[8]。因此，需要对躯干部位的MPNST进一步开发新型预测和治疗方法。

单因素和多因素分析的结果均表明，年龄是总生存期的独立预后因素，≥60岁患者总生存期最差。年龄是许多MPNST的研究中都被证明是预后的危险因素[18-20]，这可能有3个方面的原因。(1) 衰 老导致的对压力的敏感性增加和免疫反应降低可以增加疾病的发生频率，而且使得病程更长、危害更大[21]。(2) 相比于年轻患者，老年患者选择治疗的可能性较小[22]。(3) 年龄较大的患者本身具有更多的合并症，如高血压、糖尿病等[23-24]。但仍有部分研究报道不同年龄分组的MPNST患者预后无显著差异[25-26]。这可能与年龄分组方式有关，预后无显著差异的研究多是将样本以40或45岁为界分为两组。本研究认为60岁是不同年龄MPNST患者死亡风险的分水岭，<60岁的几组人群间死亡风险的差异无统计学意义，但都小于≥60岁年龄组。

本研究发现肿瘤分期为“远处转移”时，各年龄组患者死亡风险的差异均无统计学意义，说明发生远处转移的患者普遍具有较差的预后，相关研究也得出相同的结论[8-9,13]。Yan等[13]的研究发现，发生远处转移的患者5年生存概率为7.3%，而未发生远处转移的患者则高达55.9%。Anghileri等[8]的研究发现，年龄并不是发生远处转移的MPNST患者预后的独立预测因子。因此需要开发准确的MPNST预后预测工具，临床医生可以依据患者年龄及其他预后风险预测指标制定个体化的治疗方案，防止MPNST患者发生远处转移。

虽然本研究基于大样本的数据采用多种分析方法对年龄和MPNST患者预后的关系进行了探讨，但不可避免的存在一些局限性。首先，数据收集于公开数据库，内容受限尤其是临床病理数据不全面。这使得无法将一些与肿瘤患者预后密切相关的因素(如手术切除大小、肿瘤大小等)纳入模型，因此可能会导致一定偏倚。其次，本研究使用的样本均来自西方国家，因此研究结果在应用于其他地区的患者时应当更加谨慎。最后，本研究是相关性研究，而不是机制研究。

综上所述，年龄是MPNST患者独立的预后预测因素，≥60岁年龄组的患者死亡风险显著高于其他年龄组患者。但在发生远处转移的患者中，不同年龄组死亡风险的差异无统计学意义。在原发部位为“头、面、颈”时，<20岁和20～39岁年龄组患者与≥60岁年龄组患者死亡风险的差异无统计学意义。