存在孕前子宫输卵管碘油造影史的女性妊娠期碘代谢及甲状腺功能的横断面研究

李融融，刘燕萍*，马良坤，邱 玲，柴晓峰，李 蕊

(1.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院临床营养科，北京 100730；2.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院产科，北京 100730；3.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院检验科，北京 100730；4.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，北京 100730)

妊娠期间适宜的碘摄入对于母儿健康具有非常重要的意义。妊娠期间，碘缺乏会导致母体甲状腺激素的合成不足，从而对子代的神经智力发育产生负面影响。而另一方面，国际甲状腺学界和防治碘缺乏病权威组织普遍认为，碘过量和碘超足量也可能增加罹患碘致甲状腺功能亢进症(iodine induced hyperthyroidism，IIH)、甲状腺功能减低及自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid disease，AITD)的风险[1-2]。文献报道，子宫输卵管造影(hysterosalpinography,HSG)在使用碘化油的情况下，可使35.7%的女性出现长期的输卵管碘油潴留[3]。对于有妊娠需求的育龄期女性，这一持续的碘造影剂滞留体内可能使得后续的妊娠过程亦存在过量碘暴露带来的风险。Kaneshige等[4]在22例女性中进行了子宫输卵管碘油造影后碘代谢指标前瞻性的随访研究也发现，检查后24周以上包括血清碘、尿碘肌酐比在内的碘代谢指标均维持在显著升高的水平，其中13.6%(3例)被检查者在接受造影剂的4～8周发生了一过性的甲状腺功能减低[促甲状腺激素(thyroid stimalating homone,TSH)升高>5 μU/L][4]。然而，国内医疗界对于子宫输卵管碘油造影可能存在的持续碘过量风险认识仍存在不足，由此所致的碘超负荷状态对于后续妊娠带来的健康风险尚缺乏国内的临床数据支持及证据验证。本研究旨在探讨子宫输卵管碘油造影相关的持续碘过量对于妊娠期间甲状腺功能异常的影响，希冀为合理的个体化围孕期管理提供参考与指导。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为碘营养状况评价的横断面观察性研究，以2018年1—12月于北京协和医院临床营养科进行孕期营养咨询或管理的孕妇为研究对象。纳入标准：①年龄>18岁；②孕前行HSG检查；③HSG检查应用碘化油为造影剂；④饮食及生活方式规律稳定，可配合进行膳食状况的调查，并留取血尿标本；⑤纳入孕妇个体基线情况一致，具有可比性。排除标准：①孕前未行HSG检查；②既往HSG检查应用水溶性含碘造影剂。

本研究已通过中国医学科学院北京协和医院伦理审查委员会审查(伦理审查编号ZS-1485)。

1.2研究方法 纳入孕前曾行子宫输卵管碘油造影检查的妊娠期女性，完善横断面的调查研究。采集孕妇的人口学信息、临床病史及碘暴露史、用药史、孕期甲状腺功能检查、膳食史。完善血清碘的实验室检查，常规饮食状态下留取清晨空腹静脉血标本2 mL(消毒时以酒精代替)，留取晨尿5 mL，送检北京协和医院检验科。检验科实验室将静脉血标本静置后离心3 000 r/min×10 min，分离血清，并尿液标本一起-80 ℃冰箱保存。采用电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)(iCAP-Q,Thermo Fisher Scientific公司,USA)检测血清碘(μg/L)，尿碘浓度(μg/L)。

1.3观察指标 经膳食摄入状况估算纳入孕妇的膳食碘摄入量，经血、尿样本留取检测血清碘、尿碘、甲状腺功能。检验判读标准：根据 WHO提供的ICP-MS测定条件下血清碘的参考范围45～90 μg/L进行判读，血清碘>90 μg/L提示碘超负荷状态。尿碘检测参考WHO2007年对妊娠期女性碘营养状态的评估标准：妊娠期女性尿碘中位数(median urinary iodine concentration，MUI)<150 μg/L、150～249 μg/L、250～499 μg/L、≥500 μg/L分别提示碘缺乏、碘充足、碘超足量、碘过量不同的碘营养状况。甲状腺功能采用2019年中华医学会内分泌学会及围产医学分会联合发布的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)[5]，结合我院检验科实验室检测标准进行判读。(1)甲状腺功能减退：①临床甲状腺功能减退，诊断标准为血清TSH>4.0 mU/L且血清游离甲状腺素(free thyroxine index，FT4)<10.45～24.38 pmol/L；②亚临床甲状腺功能减退：血清TSH>4.0 mU/L而血清FT4在10.45～24.38 pmol/L的正常范围之内，如TSH虽<4.0 mU/L但其水平>2.5 mU/L且伴甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid preoxidase antibody,TPOAb)阳性也需要甲状腺激素替代治疗。(2)甲状腺毒症：血清 TSH<0.1 mU/L，且FT4>10.45～24.38 pmol/L的范围，除外甲状腺功能亢进(Grave′s病)后可诊为甲状腺毒症。

1.4统计学方法 应用SPSS16.0统计软件分析数据。计量资料比较采用U检验，计数资料比较采用χ2检验。拟合Logistic回归方程建立各临床因素对于妊娠期甲状腺功能影响因素的模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般情况 研究连续纳入孕前曾行子宫输卵管碘油造影的孕妇共70例，年龄29～45岁，平均(35.6±3.57)岁，均为汉族人，均长期居住于北京市区。纳入研究的孕妇均在孕前平均进行过(1.200±0.469)次HSG的检查。末次HSG检查距离受孕中位时间6.65个月(12.23个月)(范围0.53～63.30个月)。受试者进行碘代谢相关评估时妊娠3～35周，平均(16.63±8.63)周，51例处于孕前半期[孕周≤20周，平均妊娠(11.19±4.89)周)]19例处于孕后半期[孕周>20周，平均妊娠(26.64±3.50)周]。基于食物成分表估算纳入孕妇的膳食摄碘状况，日常膳食平均摄入碘(187.18±123.67) μg/d。11例孕妇同时口服含碘的孕期维生素/矿物质复合制剂(在膳食之外提供碘量150～225 μg/d)。

2.2碘代谢的实验室评价

2.2.1孕期的碘营养代谢状况 纳入研究的孕妇70例，其血清碘的中位数为138.00 μg/L(431.50 μg/L)(范围41.00～3 690.00 μg/L)，显著高于WHO的血清碘上限90 μg/L(P<0.001)，其中50例(71.43%)血清碘>90 μg/L，其血清碘中位值286 μg/L(1 038.50 μg/L)(范围91～3 690 μg/L)，尿碘中位值1 045 μg/L(2 067.5 μg/L)(范围79～23 950 μg/L)。20例(28.57%)孕妇血清碘≤90 μg/L，其血清碘中位值71.50 μg/L(23.00 μg/L)(范围 41～89 μg/L)，尿碘中位值204 μg/L(221.00 μg/L)(范围51～947 μg/L)。比较不同孕周的碘代谢指标，孕前半期女性血清碘高于孕后半期者；而尿碘水平在不同孕周差异无统计学意义，见表1。

表1 不同孕周女性的碘营养状况 [M(QR)，μg/L]

2.2.2碘营养代谢状况与甲状腺功能分布 评价甲状腺既往病史，70例女性中，13例(18.57%)存在TPOAb阳性；16例(22.86%)既往曾诊断慢性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、甲状腺结节，同时合并临床/亚临床甲状腺功能减低，长期应用甲状腺素替代治疗；1例(1.43%)曾诊为Grave′s病，既往有甲状腺功能亢进史。评价妊娠期间的甲状腺功能状态：34例(48.57%)存在临床/亚临床甲状腺功能减低并长期接受甲状腺激素替代治疗，2例(2.86%)存在甲状腺毒症，34例(48.57%)孕期甲状腺功能正常，见表2。

表2 不同甲状腺功能者的碘营养状态分布 (例数)

2.2.3存在孕前子宫输卵管碘油造影史的妊娠期女性甲状腺功能与总体人群的对比 本研究中，亚临床/临床甲状腺功能减低是妊娠期间最为常见的甲状腺功能异常(34例，48.57%)，其中20.00%(14例)为孕前即存在亚临床/临床甲状腺功能减低，28.57%(20例)为孕期筛查新发现甲状腺功能减低。对比文献，2016年孙伟杰等[6]对北大医院就诊的5 981例孕产妇的大样本数据进行统计，发现2.4%者孕前诊为甲状腺功能减低等甲状腺疾病，孕期新诊断临床/亚临床甲状腺功能减低者24.00%，统计妊娠期临床/亚临床甲状腺功能减低的患病率为26.52%；孕期诊断甲状腺毒症的发病率为0.20%。将文献的大样本数据设定为人群的总体率，将本研究数据与总体率比较结果显示，孕前具有过量碘暴露史的女性孕期存在临床/亚临床甲状腺功能减低的总体现患病率显著高于总体人群，其中，孕期新发甲状腺功能减低者的比率大致接近总体人群，而孕前即存在甲状腺疾病并于孕期持续处于甲减状态的女性比率显著高于总体人群。此外，孕前具有过量碘暴露史的女性孕期发生甲状腺毒症的风险也显著高于总体人群，见表3。

表3 有孕前子宫输卵管碘油造影史的女性妊娠期甲状腺功能异常发生情况与总体人群的比较 (例数，%)

a.大样本数据来自2016年北大医院孙伟杰等[6]对5 981例孕产妇大样本数据进行的统计

为进一步探讨各个临床因素对于女性妊娠期甲状腺功能的影响，通过Logistic回归分析进一步分析包括血清碘显著升高、既往甲状腺疾病史、TPOAb阳性等各因素对于妊娠期甲状腺功能的作用。以临床/亚临床甲状腺功能减低是否发生作为因变量建立回归方程，建立回归模型。单因素二元Logistic回归分析显示，模型总体有意义(χ2=22.263，P<0.001)且拟合优度较高(χ2=6.636，P=0.356)。自变量赋值：①年龄>35岁(是=1，否=0)；②既往有甲状腺病史(是=1，否=0)；③TPOAb阴性(是=1，否=0)；④血清碘>90 μg/L(是=1，否=0)。结果显示，既往甲状腺疾病史以及孕期过量碘负荷是显著增加孕妇罹患孕期临床/亚临床甲状腺功能减低风险的因素。无论是否存在其他高危因素，血清碘>90 μg/L均可使孕妇孕期出现甲状腺功能减低的风险较血清碘≤90 μg/L者增加至4.493倍(OR=4.493，95%CI：1.251～16.140，P=0.021)，见表4。

表4 妊娠期临床/亚临床甲状腺功能减低相关危险因素的Logistic回归分析

校正孕妇年龄、孕周，基于二元Logistic回归进一步构建甲状腺疾病既往史以及碘营养状况对于甲状腺功能减低风险的交互作用模型，通过多元回归分析建立方差和协方差矩阵。结果显示，孕前存在甲状腺疾病既往史以及孕期血清碘>90 μg/L两者存在交互作用(P=0.004)。同时存在甲状腺疾病既往病史且孕期处于过量碘负荷(血清碘>90 μg/L)者，相对于血清碘未升高且无既往甲状腺病史的情况，其发生孕期甲状腺功能减低的风险显著上升(OR=7.703，95%CI：2.340～13.066)。尝试经二元Logistic回归分析探讨各相关因素对于妊娠期甲状腺毒症的作用。建立回归模型，因病例样本量(2例)较小，暂不能构建有效模型(χ2=7.160，P=0.128)。经χ2检验比较显示，血清碘>90 μg/L者孕期罹患甲状腺毒症的风险较血清碘≤90 μg/L者差异无统计学意义(χ2=0.463，OR=0.388，95%CI：0.023～6.518，P=0.496)。

3 讨 论

尽管水溶性造影剂在近20年以来由于其良好的安全性以及组织兼容性在造影检查中已越来越普及，非水溶性的碘化油在子宫输卵管造影中的应用仍占有较高的地位。碘油可以良好充盈子宫及输卵管，密度均匀，清晰显示输卵管各部走行、形态，具有优越的图像显示价值。此外，Dreyer等[7]2017年发表于新英格兰医学杂志的多中心临床随机对照研究通过比较1 119例不育症女性进行的子宫输卵管造影，也进一步显示了在造影中应用碘油较应用水溶性造影剂具有更高的妊娠成功率。但另一方面，碘油质地黏稠，流动性不及水溶性碘造影剂，其经腹膜吸收进入循环后，需在肝脏进一步分解代谢为水溶性含碘化合物后才能经肾脏排泄，其在体内的滞留时间长于水溶性碘造影剂[8-9]。在一项日本的回顾性研究中，So等[10]对比了易于排泄的水溶性碘造影剂(164例)以及碘油(94例)在HSG中的应用，证实了应用碘油造影者中发生术后亚临床甲状腺功能减低的风险远高于应用水溶性造影剂者。碘过量状态以及相关的甲状腺功能异常，可能对后续的妊娠期有不良的健康影响。Satoh等[11]进行了新生儿甲状腺功能筛查的横断面调查，结果显示，孕前曾行子宫输卵管碘油造影的女性分娩的婴儿发生先天性甲状腺功能减低的概率(2.4%)显著高于同地区的人群先天性甲状腺功能减低的发病率(0.7%)。

本研究纳入的70例已处于妊娠状态的女性均曾接受子宫输卵管碘油造影，71.43%(50例)者血清碘显著高于正常上限，尿碘亦显著升高，鉴于饮食评价提示纳入研究的孕妇日常膳食平均摄入碘(187.18±123.67) μg/d，大体符合妊娠期女性的适宜碘摄入范围，且均未超过中华医学会在2019年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)中建议的妊娠期摄碘安全上限(500 μg/d)，孕前进行碘油造影导致的医源性碘暴露可能是导致孕期持续处于碘过量的原因。本研究中，具有孕前碘油造影史的女性孕期存在临床/亚临床甲状腺功能减低的总体现患病率显著高于总体人群。具体分析患病个体的构成，这一增高的患病率其贡献主要来自孕前即存在甲状腺功能减低并于孕期持续处于甲状腺功能减低状态的女性。既往的研究也曾发现，在过量碘负荷的情况下，过去曾患甲状腺疾病的病史是发生甲状腺功能异常的重要易感因素。Mekaru等[12]对214例接受过子宫输卵管碘油造影的女性进行了回顾性调查，发现既往存在亚临床甲状腺功能减低者在造影后进展为临床甲状腺功能减低的比率可高达10/28，远高于既往甲状腺功能正常者(4/180)。过量碘摄入对于甲状腺功能的作用被称Wolff-Chaikoff效应。这一效应最早在小鼠实验中被发现，甲状腺在暴露于过量的碘摄入情况时可降低碘的摄取及有机化，降低甲状腺球蛋白的水解速度，减少甲状腺激素的合成及释放；这样的作用在数天至数周内会逐渐减退，以维持满足机体需要的甲状腺功能——被称为“逃逸作用”；然而未发育成熟(如胎儿甲状腺)或存在疾病基础的甲状腺，存在较高的风险不能发挥“逃逸作用”而长期处于甲状腺功能减低的病理状态[13-14]。本研究也证实，妊娠期碘过量负荷可使孕妇罹患甲状腺功能减低的风险增大至4.493倍，而如同时叠加存在既往甲状腺疾病史，会更进一步增加孕期出现甲状腺功能减低的风险至7.703倍。如妊娠期碘超负荷加之既往甲状腺疾病因素对于孕妇甲状腺功能的影响得以在更大样本量的人群中证实，对于存在妊娠需求的育龄期女性进行子宫输卵管造影的造影剂选择应纳入对于后续妊娠安全性的考量。尤其对于既往已存在甲状腺疾病病史的女性，排泄相对更为迅速的水溶性造影剂较碘油可能更具有优越性。

在本研究中，存在孕前碘油暴露史的女性孕期发生甲状腺毒症的比率也显著高于总体人群。由于病例样本相对较少，χ2检验未提示碘过量与妊娠期甲状腺毒症的风险相关性。回顾既往文献，Ma等[15]曾报道1例既往甲状腺功能正常的女性，在接受子宫输卵管碘油造影后2周发生了心悸、震颤、多汗、TSH下降以及FT4、FT3水平升高的甲状腺毒症表现，同时碘代谢评价提示患者的血清、尿液碘浓度显著升高，病例报道提示了碘过量与甲状腺毒症也具有密切的相关性。

及时识别妊娠期女性碘过量的危险因素、碘过量与妊娠期甲状腺功能异常的相关性，并对于风险人群进行合理碘代谢评价，是指导妊娠期合理碘营养摄入的依据。本研究评估了纳入的碘暴露孕妇的膳食摄碘状况，日常膳食平均摄入碘(187.18±123.67) μg/d。在一般情况下，这符合2013版中国居民膳食营养素参考摄入量指南建议(推荐妊娠期女性摄入碘230 μg/d)。然而，机体已处于过量碘暴露的情况下，按照日常标准摄碘依然会相对地加重碘过量负荷的状态。由于过量的碘摄入可能带来的健康风险，2019年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)建议了妊娠期女性每天摄碘的安全上限，不应高于500 μg/d[5]。对于存在碘暴露史的孕妇，如何依据甲状腺功能异常情况、碘代谢评价进行个体化的膳食碘摄入调整以维护母儿健康，尚需更多的临床证据及定量探究。

综上所述，孕前进行子宫输卵管碘油造影导致的医源性碘暴露可能使孕期持续处于碘过量状态。妊娠期碘过量负荷是孕妇罹患甲状腺功能减低的重要风险因子，而既往有甲状腺疾病史者会更进一步增加患病风险。