双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭疗效及安全性的Meta分析

贺新春，陈亮，唐世刚，朱柏宁，杨彩霞

肝衰竭是临床上常见的终末期肝病之一，是病毒或肝毒性物质引起的肝细胞大片坏死，产生细胞因子风暴和全身性炎性反应综合征，短期内严重损害肝脏的生理功能如合成、解毒、排泄和生物转化等。肝衰竭病情进展快，常易出现各种感染、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征等并发症，病死率高达50%～90%，严重危害着人类健康[1-4]。

目前肝衰竭治疗方案包括内科综合治疗、人工肝支持系统和肝移植。内科综合治疗对于普通慢性肝炎疗效明确，通常对肝衰竭的效果有限；肝移植是晚期肝衰竭最佳的治疗手段，但存在供体缺乏、经济负担重、围手术期危险性高等缺点[5]。自20世纪70年代以来，人工肝支持系统(简称人工肝)，不断优化，已成为治疗肝衰竭卓有成效的手段，也为肝移植提供了良好的条件。目前，国内使用较多的人工肝治疗模式为血浆置换(plasma exchange，PE)、血液透析滤过或PE联合血液滤过[6]。由于我国血液供应紧张，PE治疗的开展受到了极大的限制。少用血浆，甚至不用血浆的人工肝治疗模式已经越来越受青睐[7]。

双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)是将血浆分离、血浆灌流和胆红素吸附三者组合的一种非生物型人工肝，其吸附剂包括广谱的吸附中、大分子毒素的中性大孔吸附树脂HA330-Ⅱ，还有特异性吸附胆红素的离子交换树脂BS 330，不仅增强胆红素的吸附，还可以清除体内毒素、代谢产物、细胞因子和炎性介质(TNF-α、IL-6等)。DPMAS不需耗费血浆，同样可有效清除有害物质，为肝脏再生、肝功能的恢复争取时间[8]。近年来，在血源不足的情况下，关于DPMAS治疗肝衰竭的临床对照试验越来越多，但对其疗效和安全性尚缺乏系统的研究和评价。本研究将这些临床试验数据进行定量分析，比较PE与DPMAS治疗肝衰竭的临床效果和不良反应，以期为DPMAS在肝衰竭的临床应用提供客观、科学的证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究设计，全文发表的随机对照试验(RCT)和临床对照试验(CCT)，语言限中文和英文。(2)研究对象，性别不限，年龄>18岁，明确诊断为肝衰竭的患者，符合2012年中国“肝衰竭诊治指南”诊断标准的肝衰竭患者[9]。(3)干预措施，观察组采用DPMAS+常规内科治疗，治疗开始的时间、疗程、频次不限；对照组采用PE+常规内科治疗，其余治疗2组均相同。

1.1.2 排除标准：(1)研究病例中无应用DPMAS和PE对比治疗者；(2)研究病例包括恶性肿瘤、多器官功能障碍、活动性出血、血流动力学异常或血流感染者；(3)研究人群中包括婴幼儿及未成年人者；(4)综述、没有完整数据、重复发表文章、动物实验及非中、英文文献。符合上述1项及以上标准即排除。

1.1.3 结局指标：有效率；肝脏生化指标包括总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)和凝血酶原活动度(PTA)；炎性介质包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)；全血白细胞、血小板绝对计数及不良反应。其中有效标准参照2018年中国“肝衰竭诊治指南”[10]：临床症状和体征有改善，TB下降>30%或≤5倍正常值上限；且PTA>40%，总有效率=有效例数/总例数×100%。

1.2 文献检索策略 采用主题词及自由词联合检索策略，检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of science、万方数据库、维普数据库、CNKI和CMB。中文检索词包括：肝衰竭、肝脏衰竭、肝功能衰竭、重型肝炎、重症肝炎、双重血浆分子吸附系统和DPMAS等；英文检索词包括：liver failure、hepatic failure、DPMAS、double plasma molecular absorb system等。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立按照纳入标准和排除标准筛选文献，内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息；(2)研究方法及试验设计细节；(3)干预措施；(4)结局指标。文献检索分为3步：(1)初筛；(2)阅读摘要、全文再次筛查；(3)如遇分歧，咨询第三方协助筛选。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用英国国立临床优化研究所(national institute for clinical excellence，NICE)推荐的质量评价标准进行评价。评价内容有8个条目，每个条目为1分，满分8分，总分≥4分为高质量研究。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网Revman 5.3统计软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)为效应指标，计数资料用比值比(OR)作为效应指标, 各效应量均给出其点估计值和95%可信区间(confidence interval，CI)，采用Q检验对各项研究进行异质性检验，P<0.05为差异有统计学意义。如果研究间异质性差异无统计学意义(P≥0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如果研究间异质性差异有统计学意义(P<0.05，I2≥50%)，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，最后采用漏斗图来评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征与质量评分 初步检索得到文献356篇，通过逐层筛选，最终纳入14项随机对照研究或临床对照研究[11-24]，833例研究对象，纳入研究的基本信息及文献质量评分见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 Meta分析结果

2.2.1 2组患者总有效率比较：最终有8个研究[11-13, 15-16, 18-20]纳入Meta分析，包括观察组254例和对照组261例。对纳入的8个研究进行异质性检验，提示各研究间无明显异质性(P=0.29,I2=18%)，选择固定效应模型进行统计分析，以森林图展示纳入分析的8项研究的OR值及95%CI，结果显示，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(OR=1.60, 95%CI1.11～2.32，P=0.01)，见图1、表2。

图1 2组肝衰竭患者总有效率Meta分析的森林图

2.2.2 2组肝功能相关生化及炎性介质指标比较：异质性检验表明，肝功能相关生化及炎性介质指标在纳入的各研究间均存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，2组治疗后肝功能相关生化及炎性指标比较，TB、DB、ALT、Alb、PTA、CRP差异均无统计学意义，TNF-α、IL-6差异均有统计学意义(TNF-α：SMD=-1.16，95%CI-1.74～-0.57，P=0.00；IL-6：SMD=-1.85，95%CI-3.19～-0.51，P=0.01)，见表2。

2.2.3 2组全血白细胞、血小板及不良反应比较：全血白细胞指标及不良反应指标在纳入的各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，血小板指标在纳入的各研究间存在同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，2组治疗后相比，白细胞、血小板水平及不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组肝衰竭患者各项结局指标比较的Meta分析结果

2.3 发表偏倚分析 为反映纳入研究的发表偏倚情况，以2组总有效率对所纳入文献进行漏斗图分析，其结果显示纳入研究点基本对称分布于有效线的两侧，图形呈漏斗状，说明发表偏倚较小，见图 2。

图2 2组肝衰竭患者总有效率Meta分析的漏斗图

3 讨 论

肝衰竭的发生、发展与多种因素引发免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症等三重打击有关[25]，因此积极清除机体内有害毒素，改善肝细胞的微循环，促进肝细胞再生是治疗肝衰竭的有效手段。人工肝通过物理和/或生物学的综合手段，移除肝衰竭等危重肝病患者血液中的毒性代谢产物，缓解患者肝脏的压力，维持患者体内微环境的相对稳定，减轻患者的消化道症状，补充凝血因子及血浆白蛋白，为肝细胞再生、肝功能恢复、肝移植得以顺利进行赢得时间，从而挽救肝衰竭患者的生命。

PE具有操作简单、疗效显著、费用较低等优点，在国内成为人工肝治疗的主流模式，然而随着人工肝治疗数量不断增加，血浆的需求量越来越大，血浆资源供不应求。同时，PE不能有效清除中小分子的水溶性物质外，还容易出现过敏反应和传播血液性疾病，输入大量库存血导致枸橼酸蓄积，诱发或加重肝性脑病[26]。DPMAS通过广谱的血浆吸附和特异性的胆红素吸附治疗，既能有效降低胆红素，也能清除肝衰竭患者的毒性代谢产物，而且不需要耗费有限的血浆。

本研究发现，DPMAS和PE治疗均可有效降低TB、DB、ALT，提高PTA，改善肝功能方面2组比较差异无统计学意义，对PTA、Alb和CRP影响也相当。有学者认为DPMAS能引起白蛋白减少和凝血酶原活动度下降[8, 14]；而另有学者认为DPMAS对血浆中的凝血因子、白蛋白等无明显破坏[7, 27-28]；还有学者发现该方法不仅不会引起凝血因子的破坏，甚至可以改善凝血功能[12, 29]，可能由于DPMAS的治疗效果取决于多个因素，包括血液净化仪器、血浆分离器的放置部位、材料、孔径和血流速度、吸附剂使用的材料及数量、血液管理器、治疗时间及DPMAS处理的血浆量等，可以解释部分差异[14]。

近年来研究发现，免疫损伤和内毒素血症是肝衰竭的主要发病机制。炎性因子能够诱导机体发生全身系统性炎性反应，参与肝细胞损伤过程。TNF-α、IL-6是肝衰竭的主要促炎细胞因子，分析血清TNF-α、IL-6水平的高低，可以反映出肝脏的损伤程度[30-32]。降低炎性因子能维持内环境的稳定、减轻肝脏损伤、延缓并阻止肝功能进一步损害[33]。PE对水溶性的中小分子炎性介质清除有限，DPMAS除以BS330型吸附剂通过静电作用力及亲脂性能特异性吸附胆红素外，HA330-Ⅱ型吸附剂为一种广谱的吸附剂，具有大孔结构和大表面积，通过范德华力及分子筛作用吸附中大分子毒素，不但能降低胆红素、胆汁酸，也能清除炎性介质，如TNF-α和IL-6等[14, 28-29, 34]。本研究也观察到DPMAS治疗对TNF-α和IL-6的改善及总有效率优于PE治疗组，这与既往的研究结果一致[7-8, 12, 14, 27-28]。同时，还有多个研究表明[14, 29, 35-36]DPMAS在改善肝衰竭患者12周存活率方面与治疗性血浆置换相似，能改善早期肝衰竭的预后。

血液吸附是借助体外循环，将血液引入装有吸附剂的容器中，非选择或特异性地吸附并清除血液中的内源性或外源性毒物的一种血液净化方式，因血细胞需与吸附剂接触，对血细胞的影响比较大。血浆吸附是将血浆分离后进行吸附，可以大大减少吸附剂对血细胞的破坏。但PE与血浆吸附不仅需要从全血中分离有毒血浆，而且在治疗过程中均需使用肝素抗凝，会造成血液的有形成分破坏。本研究结果提示，PE和DPMAS治疗2组都有白细胞和血小板绝对计数的下降，但2组比较差异无统计学意义，提示DPMAS和血液具有较好的相容性。

人工肝作为一种微创性治疗手段，可导致出血、凝血、感染、低血压、过敏反应、失衡综合征和高枸橼酸盐血症等不良反应[8]。本研究发现，观察组有发热、低血压、皮肤黏膜出血、过敏、感染、皮肤瘙痒等不良反应，但不良反应的发生率与对照组无明显差异，且症状都比较轻微，经及时对症治疗后均能缓解。

综上所述， DPMAS治疗肝衰竭患者效果优于PE治疗，能更好地抑制炎性反应，促进肝功能恢复，其不良反应与PE治疗相当。因此，DPMAS在不需要消耗血浆的同时也能达到良好的治疗效果，且未明显增加不良反应的发生，可以缓解部分医疗机构血源的匮乏，值得进一步推广应用。但本研究所纳入文献较少，每篇文献纳入样本量不多，未区分肝衰竭早、中、晚期，文献质量不高，指标间异质性较大；其次，研究观察时间不一致，没有对某一固定时间的检验结果进行分析，数据可能会有一定的差异。因此，上述结论还需开展更多高质量研究予以验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

贺新春：设计研究方案，实施研究过程，资料搜集整理，论文撰写；陈亮：进行统计分析，论文修改；唐世刚：设计研究思路，论文审核；朱柏宁、杨彩霞：实施研究过程，资料搜集整理，分析试验数据