临床药师参与1例鹦鹉热衣原体肺炎治疗的药学实践

钟瑞锋，赵勇，曾阳，游先念，陈琦（.金沙县人民医院，贵州 金沙 55800；2.贵州省人民医院，贵阳 550002）

鹦鹉热是由鹦鹉热衣原体感染引起的疾病，鹦鹉热衣原体是革兰氏阴性专性胞内生物，最先在鹦鹉中发现，鸟类是主要的宿主，超过450种鸟类会感染鹦鹉热衣原体[1]，且圈养的鸟类比野生鸟类更易感染[2]，人类感染鹦鹉热主要通过鸟类传染，但也有其他动物感染的报道，例如鹅[3]、鸭子[4]等。由鹦鹉热衣原体感染所致社区获得性肺炎的比例在1%～6.4%[5-7]。但是，由于缺乏常规的检测以及常用诊断检测的敏感性和特异性不同，很难确定鹦鹉热的确切发病率和患病率[8]。人感染鹦鹉热衣原体后主要表现为非典型流感样症状或社区获得性肺炎（CAP）[9]，且病原学检测存在一定困难，易被当作流感或一般CAP经验性治疗，导致患者病情进展，延长住院时间，现将1例经二代基因测序技术（nextgeneration sequencing，NGS）确诊的鹦鹉热衣原体肺炎病例报道如下。

1 病史简介

患者男，49岁，6 d前受凉后出现发热，伴畏寒、寒颤，体温波动于39～41℃，伴咳嗽、咳痰，痰为黄脓痰，偶有痰中带血，量少，无咳鲜红色血及血凝块，院外自行服用“感冒药”后症状不能缓解，3 d前就诊于当地医院，经输液治疗后上述症状缓解不明显，并出现全身肌肉酸痛、乏力伴头部疼痛，遂于2019年12月9日至贵州省人民医院急诊就诊，实验室检查示：降钙素（PCT）1.16 ng·mL－1↑；血常规：白细胞（WBC）6.31×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）85.6%↑，C反应蛋白（CRP）167.5 μg·L－1↑，肝功能：谷丙转氨酶（ALT）128 U·L－1↑；胸部CT平扫回示：左肺上叶炎症，右肺中叶内侧段纤维化灶。急诊以头孢噻肟钠（2 g q8 h ivgtt）抗感染、还原型谷胱甘肽护肝等治疗3 d后效果不佳，以CAP收入呼吸内科。入院后查体T：40.3℃，P：100次·min－1，R：22次·min－1，BP：148/78 mmHg，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，左肺可闻及湿性啰音，右肺未闻及明显干湿性啰音；血常规：WBC 4.27×109·L－1，N%79.6%↑，淋巴细胞百分比（L%）8.7%↓；血沉72 mm·h－1↑，CRP 214.11 mg·L－1↑，ALT 195 U·L－1↑。入院后患者重要临床资料和抗感染药物治疗时间轴见图1，治疗期间胸部CT变化情况见图2。

图1 住院期间患者重要临床信息及药物治疗时间轴Fig 1 Important clinical data of patients during hospitalization and the time axis of drug therapy

图2 治疗期间患者胸部CT情况Fig 2 Chest CT of the patients during the treatment

2 分析与讨论

2.1 鹦鹉热衣原体肺炎的临床表现

文献报道鹦鹉热衣原体感染后最典型体征为发热，其他常见体征为寒颤、盗汗、肌肉酸痛、乏力及头痛等流感样症状，感染较重者常累及肺部，闻及湿性啰音等肺炎体征，实验室检查结果为N%升高或淋巴细胞百分比（L%）降低，血沉和CRP升高，常伴有肝功能异常，影像学检查提示大片状密度增高影[10-16]。本例患者发病时体征为持续性39℃以上的高热，伴咳嗽、咳痰，全身肌肉酸痛、乏力伴头痛，左肺闻及湿性啰音，实验室检查N%、ALT、AST、CRP及血沉均有不同程度升高，L%明显降低，胸部CT提示斑片状密度增高影，临床症状、实验室检查结果及影像学改变与文献报道一致。

2.2 病原学检测

在我国常见CAP病原菌中，非典型病原体是主要的一类[17]，包括支原体、衣原体、军团菌等，但很难被常规的实验室检测手段准确检测到，如细胞培养法培养阳性率极低，血清学存在交叉反应，无法准确鉴别肺炎衣原体与鹦鹉热衣原体，聚合酶链式反应（PCR）技术在各种微生物检测中具有较高的可靠性和实用性，但需要使用特制的检测试剂盒[18]，临床通常需要将检测结果与患者生活史、既往病史及疾病的发生与发展结合综合分析判断。NGS是近年微生物的一种新型检测技术，具有高通量、低成本等特点，通过序列比对能够快速、准确地鉴定出微生物种属[11]。本例患者在常规实验室检测手段均未发现病原菌的情况下，采用NGS技术，成功检测出鹦鹉热衣原体，再结合患者的鸟类接触史，确诊为鹦鹉热衣原体肺炎。

2.3 鹦鹉热衣原体的治疗

2.3.1 治疗方案 本例患者初始经验性使用头孢噻肟、莫西沙星、奥司他韦、哌拉西林他唑巴坦治疗5 d后患者仍持续发热，复查胸部CT提示病灶明显进展，在呼吸道11项联合检测，病毒核酸检测、G试验及GM试验、痰培养和血培养均未找到致病菌的情况下，将肺泡灌洗液外送NGS检测以明确病原菌，同时停用奥司他韦，请临床药师会诊后根据患者临床表现及抗感染治疗过程，考虑加强抗感染治疗，同意将哌拉西林他唑巴坦升级为美罗培南（1 g q8 h ivgtt）。入院第12日NGS结果回示鹦鹉热衣原体，追问患者接触史，于发病前3 d有明确鸟类接触史，至此患者鹦鹉热衣原体肺炎诊断明确。患者经美罗培南治疗后体温逐步平稳，血常规基本恢复正常，肝功能恢复正常，再次复查胸部CT提示原病灶明显吸收。表明头孢噻肟、莫西沙星及哌拉西林他唑巴坦对该患者所感染的鹦鹉热衣原体无效，常用的经验性治疗CAP的药物及用药方案可能不能覆盖鹦鹉热衣原体，虽然目前证据显示衣原体对所有抗衣原体抗菌药物敏感[19]，但通常对作用于细菌细胞壁的β-内酰胺类药物不敏感，因此哌拉西林他唑巴坦对鹦鹉热衣原体疗效有限。该患者换用美罗培南治疗后发热症状及原病灶较前改善，病原学检测中虽未发现除鹦鹉热衣原体外的其他病原菌，但有研究表明38.7%的鹦鹉热患者伴有其他细菌感染[20]，虽然耐药菌在CAP中相对少见，但近年来以肺炎克雷伯菌为主的革兰氏阴性杆菌耐药问题日趋严重，结合该患者的诊疗经过以及外院抗菌药物治疗史，考虑该患者可能为耐药菌与鹦鹉热衣原体的混合感染。虽然经美罗培南治疗后患者已无明显临床症状，血常规和炎性指标趋近正常，但肺部CT仍显示左肺上叶存在斑片状密度增高影，指南推荐使用四环素或大环内酯类药物针对性治疗鹦鹉热衣原体，疗程至少10 d[17]，为避免病情反复或迁延不愈，临床药师建议将患者抗感染治疗方案更换为多西环素（0.1 g bid po）针对鹦鹉热衣原体行目标治疗，临床医师于患者出院时采纳临床药师建议，嘱患者出院后继续口服盐酸多西环素0.1 g bid，治疗一周后门诊随诊，半个月后复查胸部CT已明显好转。

2.3.2 几类常用治疗非典型病原体药物对鹦鹉热衣原体的疗效 针对鹦鹉热衣原体感染的治疗国内外指南及文献的推荐意见一致，首选四环素类药物[12，17-18]，疗程至少10 d，基于体内活性，药效学及广泛的临床经验，多西环素是最佳治疗药物[21]，通常在使用多西环素48 h内即可退热[10]。米诺环素也有很好的治疗效果，体外活性研究表明米诺环素抑制90%细菌生长的最低药物浓度（MIC90）为0.06 mg·L－1[20]。

在四环素类药物存在禁忌时，大环内酯类是公认的替代药物。原因在于两类药物有相似的作用机制，分别作用于细菌核糖体的30S亚基及50S亚基从而影响细菌蛋白质的合成。阿奇霉素、罗红霉素、红霉素均有良好的体外活性[21]，阿奇霉素是最常用的替代药物，其体外实验MIC90为0.125 mg·L－1[20]。鹦鹉热衣原体感染通常经过适当的治疗后预后良好，但在妊娠期妇女这一特殊人群中，会导致极为严重的后果，据文献报道，妊娠期鹦鹉热衣原体感染胎儿死亡率为94%，孕妇死亡率为6.3%[22]，因此孕妇应采取产前使用阿奇霉素，产后使用阿奇霉素或四环素类，必要时考虑终止妊娠的治疗方案[23]。

喹诺酮类药物是治疗非典型病原体常用药物，莫西沙星在体外具有与阿奇霉素同样的MIC90[20]，加替沙星在鹦鹉热衣原体感染的小鼠动物试验中具有与克拉霉素或米诺环素一样的存活率（100%），而左氧氟沙星存活率为20%，环丙沙星存活率为0%[24]，尽管这些研究显示出某些喹诺酮类药物可能有效，但相关的临床研究很少，喹诺酮类药物对鹦鹉热衣原体的疗效还有待进一步研究。在PubMed及中国知网搜索近20年的鹦鹉热衣原体病例报告，有11篇共15个病例报道使用了喹诺酮类药物治疗，见表1。使用莫西沙星治疗共8例，结果5例有效[11，13，25]，3例效果不佳[26-28]，有效病例均为静脉使用，疗程通常为2周以上，无效病例中有2例死亡。使用左氧氟沙星共4例，结果1例有效[29]，3例无效[14，28-29]，有效病例联合使用了阿奇霉素。使用环丙沙星治疗病例共3例，结果2例有效[30-31]，1例无效[32]，1例有效病例联合使用了多种药物并同时运用ECMO，另1例有效病例具体用药信息不详。上述病例报道表明在使用喹诺酮类药物单药治疗时，仅莫西沙星具有一定效果，而对于左氧氟沙星和环丙沙星的有效病例，多为联合使用了其他药物。另外在使用喹诺酮类药物治疗时，还出现了3例死亡病例。现有的循证证据表明[21，25]，相较多西环素及阿奇霉素，莫西沙星治疗鹦鹉热衣原体在给药方式、疗程、疾病转归等方面均无优势，特别在重症感染患者中还可能有较高的死亡风险，因此不推荐首选喹诺酮类药物治疗鹦鹉热衣原体。

表1 喹诺酮类药物治疗鹦鹉热衣原体肺炎文献信息Tab 1 Literature information on quinolones in the treatment of chlamydia psittaci pneumonia

2.4 用药监护和教育

患者使用了多种类型抗菌药物，需密切关注患者在使用时是否发生过敏反应；长时间使用莫西沙星及广谱抗菌药物美罗培南，需警惕二重感染及抗生素相关性腹泻；莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南均可导致肝功能异常，需密切监测患者肝功能；哌拉西林他唑巴坦及美罗培南在患者肾功能不全时需要调整剂量，需密切监测患者肾功能。治疗期间，该患者未发生过敏反应，无腹泻，肝功能经治疗后恢复正常，无肾功能异常。

口服多西环素后可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，若服药后胃部不适，可与食物同服，服药后不可立即卧床休息。本品过敏性反应多为皮肤过敏，若服药后皮肤出现红斑或丘疹需立即停药，某些患者使用多西环素日晒可有光敏反应，服药后应避免日光直晒。多西环素具有一定的肝毒性，偶可导致胰腺炎，服药后若有不适及时咨询医师或药师。