预后营养指数与靶向治疗中晚期肝癌患者的预后关系

谌小春， 张真真， 谢晓莺,2， 张博恒,2*

1. 复旦大学附属中山医院厦门医院肝肿瘤内科，厦门 361006 2. 复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科，上海 200032

肝细胞肝癌(肝癌)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一[1]。据统计，2015年中国的肝癌发病和死亡例数分别为37.0万和32.6万，严重威胁人类健康[2]。70%～80%肝癌患者确诊时已是肝癌中晚期。分子靶向药物在不可切除中晚期肝癌患者的治疗中发挥重要作用。目前，国际上获批肝癌适应证的一线靶向药物为索拉非尼和仑伐替尼。然而，并非所有患者均能从靶向治疗中获益。与安慰剂相比, 应用索拉非尼后, 患者疾病控制率(disease control rate, DCR)为35.5%～43.0%, 总生存期(overall survival，OS)延长不到3个月, 疗效并不理想[3]。由于靶向治疗的高费用和不良反应，如何更好地预测接受靶向治疗肝癌患者的疗效对于改善患者生存具有重要临床意义，但目前缺乏有效的预后预测指标[4]。

多项研究[5-7]表明，营养及免疫状态在恶性肿瘤患者的预后中起着重要作用，预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)可综合评价患者营养及免疫状态。近年来研究[8-10]发现，PNI与胃癌、食管癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的预后相关。与肝癌有关的研究[11-14]表明，术前PNI与接受射频消融、手术切除、肝移植和经导管动脉化疗栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)术后患者的预后相关。而PNI在肝癌靶向治疗人群中的预后价值尚无明确定论。因此，本研究旨在探讨PNI与接受索拉非尼或仑伐替尼治疗的肝癌患者预后的关系，寻找能预测预后的临床指标，以优化患者治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2020年5月在复旦大学附属中山医院厦门医院肝肿瘤内科住院及门诊治疗的肝癌患者90例。收集患者的一般资料(年龄、性别等)、肿瘤指标(肿瘤最大直径、肿瘤数目、是否存在血管侵犯、是否存在肝外转移灶等)及血液学检查结果。所有患者均在靶向治疗前10 d内进行血样采集，以检测血清白蛋白、谷氨酸转氨酶、谷草转氨酶、外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)；外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)=外周血中性粒细胞绝对值(×109/L)/淋巴细胞绝对值(×109/L)；血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)=血小板计数(×109/L)/淋巴细胞绝对值(×109/L)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)根据美国肝病学会肝癌临床诊断标准[15]，诊断为肝癌，或者经病理学诊断为肝癌；(2)巴塞罗那分期(BCLC)B期或C期、单纯TACE疗效欠佳或TACE抵抗；(3)肝功能Child-Pugh A级。排除标准:(1)无法获得基线资料或资料不完全者；(2)因严重药物不良反应致用药持续时间≤1个月；(3)随访时间≤2个月。本研究通过复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会审核批准(B2019-025)，所有患者均签署知情同意书。

1.3 观察指标 采用PNI经验值45[16]，将患者分为高PNI组(n=68，PNI≥45)和低PNI组(n=22，PNI<45)，对比2组肝癌患者在年龄、性别、治疗前甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、乙肝表面抗原(HBsAg)、肿瘤直径及个数、有无门脉侵犯、有无肝外转移、既往手术治疗史等方面的差异。

1.4 随访方案 对纳入患者每2～3个月随访1次，通过门诊面访或电话随访等方式获取患者的生存资料，随访终止时间为2020年8月。在此期间，出现结局的病例将以结局时间为时间截点；未出现结局的病例，以其末次随访时间作为时间截点。随访结局终点为死亡，未出现结局指标的病例定义为删失值(截尾数据)，统计指标选用总生存期。

2 结 果

2.1 一般资料分析 90例患者的随访时间中位数为11.5个月。平均年龄为(56.0±10.7)岁。男性83例，女性7例。88.9%患者为HBsAg阳性。76.7%患者处于BCLC的C期。低PNI组患者占24.4%。肿瘤最大直径>5 cm的患者占64.4%。血清AFP水平>400 ng/mL的患者占38.4%。28%患者既往接受过外科手术治疗。

2.2 不同PNI分组患者临床资料的比较 结果(表1)显示：低PNI组年龄>55岁患者多于高PNI组(77.3%vs52.9%)，差异具有统计学意义(P=0.04)。低PNI组患者中巨块肿瘤较多见，肿瘤直径>5 cm的占86.4%，而高PNI组患者仅占57.4%，差异有统计学意义(P=0.01)。此外，低PNI组中NLR≥3或PLR≥150的患者比例高于高PNI组，差异有统计学意义(均P<0.05)。而治疗前AFP水平、肿瘤个数、HBsAg阳性、有无门脉侵犯及肝外转移等方面差异无统计学意义。

表1 PNI分组靶向治疗肝癌患者临床特征 n(%)

2.3 PNI与肝癌靶向治疗患者生存时间关系 Kaplan-Meier曲线(图1)显示，低PNI组生存时间较高PNI组生存时间短，高PNI组患者具有更长的总生存时间(P=0.01)。结果(表2)显示：肿瘤直径大于5 cm(P=0.03)、AFP≥400 ng/mL(P=0.02)、BCLC分期(P=0.02)均是肝癌靶向治疗患者预后的影响因素，差异均有统计学意义。

图1 PNI评分和中晚期肝癌靶向治疗总生存时间曲线

表2 影响靶向治疗肝癌患者总生存时间的单因素分析(Kaplan-Meier法)

2.4 PNI与肝癌靶向治疗患者预后关系 单因素Cox风险结果(表3)显示，PNI是接受靶向治疗肝癌患者死亡发生风险的独立预测因子(HR=3.03,95%CI 1.32～6.96，P=0.01)。进一步将AFP水平、BCLC分期、肿瘤最大径、有无肝外转移、有无手术切除史、NLR比值纳入Cox风险比例模型进行多因素分析。结果(表3)表明，相对于高PNI组，低PNI组肝癌患者死亡风险增加2.59倍(95% CI 1.10～6.11), 差异有统计学意义(P=0.03)。

表3 PNI与靶向治疗肝癌患者总生存Cox回归分析

3 讨 论

本研究结果表明，PNI是肝癌靶向治疗患者预后的独立预测因素。在接受靶向治疗的肝癌患者中，低PNI组患者发生死亡风险是高PNI组的2.59倍。这与Hatanaka、Caputo等[17-18]的相关研究结果一致，他们分别在日本和欧洲肝癌患者人群中的回顾性研究中发现，靶向治疗前低PNI与患者预后不良相关。本研究还发现，高AFP水平、肿瘤直径较大、肿瘤分期较晚是肝癌靶向治疗患者不良预后因素，这也与既往研究[19]结果相符。

越来越多证据表明全身炎症反应在肝癌的发生发展中起着重要作用。PNI是根据患者血清白蛋白浓度和外周血淋巴细胞总数计算所得，是由Onodera等[20]首次提出并用于评估胃肠外科手术患者围手术期免疫营养状况。低PNI可能是白蛋白水平降低和/或淋巴计数减少引起的。血清白蛋白由肝脏合成，是机体重要的营养指标。本研究中大部分患者为慢性乙型肝炎病毒感染者，白蛋白水平不仅受到潜在肝病引起的肝功能的影响，还受到肿瘤相关炎症的影响[21]。既往研究[22]表明，低蛋白血症是肝癌患者不良预后的的独立因素。体内免疫细胞以淋巴细胞为主，淋巴细胞通过分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ等炎症细胞因子抑制肿瘤细胞的生长及侵袭，在机体抗肿瘤免疫反应中具有重要作用[21]，淋巴细胞计数较低是影响实体肿瘤不良预后的重要因素。

本研究发现PNI值的高低与患者的年龄及肿瘤直径差异有统计学意义，而与性别、肿瘤个数、BCLC分期无统计学意义。低PNI组患者年龄较高PNI组偏大，这可能与随着年龄增加出现肝功能减退导致白蛋白合成减少、胸腺也因年龄增长进一步萎缩导致外周血淋巴细胞减少有关[23]。另外，本研究发现低PNI组患者中巨块肿瘤较多见，这可能与肿瘤细胞的快速生长造成人体营养物质消耗、营养状况差相关。既往研究[7,24]表明，患者营养状况与免疫状态密切相关，营养状况差会对机体免疫细胞的数量和功能产生巨大的影响，进而影响肿瘤的发生发展。本研究进一步证实，PNI可用于评估机体营养和免疫状态，与恶性肿瘤的预后相关。

近年来，学者们将NLR和PLR用来预测患者肿瘤预后[25-30]。有多项研究[27,29,31]显示，中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值及淋巴细胞绝对值等与肿瘤预后相关。当NLR、PLR增高时，提示机体炎症和免疫反应异常，肿瘤患者预后不良。本研究显示，以PNI分组时，NLR、PLR在2组患者中差异有统计学意义，但在单因素及多因素分析中，NLR、PLR均差异无统计学意义,可能与患者选择数量偏少及单中心研究有关。

本研究还有些不足之处：(1)属于单中心的回顾性研究，样本量较少；(2)患者的饮食习惯，临床客观指标(前白蛋白、总蛋白、血红蛋白)，营养状况评估等临床资料调查不齐，需要在未来的研究中加以改进；(3)未纳入其他可能的影响肝癌不良预后的炎症标志物，如C-反应蛋白与格拉斯哥预后评分(GPS)等，后续研究需进一步探讨多种炎症标志物联合应用以便更好地预测肝癌患者的生存。

综上所述，PNI仅需要通过基线时的血清白蛋白和总淋巴细胞计数计算所得，具有低成本、简单易获得等特点。低PNI是肝癌靶向治疗不良预后的因素。因此，对于接受靶向治疗的肝癌患者，改善营养免疫状态提高PNI水平可使患者取得更好的疗效，在临床诊疗中具有一定的临床意义。