沙库巴曲缬沙坦对扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者的疗效分析

朱琳，邱雅慧

（锦州医科大学附属第三医院1.干诊科；2.全科，辽宁省 锦州市 121000）

扩张型心肌病是一种异质性心肌病，以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征，发病时应排除高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病等。对于扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者的治疗，近几来已经从传统的应用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制性药物治疗。而沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNA）类药物，具有全新的作用机制，且MOLINER-ABÓS［1］的研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦较依那普利显著降低严重复合临床终点［指死亡、心衰再住院、左心室辅助装置（LVAD）植入或等待心脏移植事件］风险46%，且安全性良好。虽然沙库巴曲缬沙坦作为新型药物疗效显著，但目前临床上对于该药物应用于扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者的临床观察并不多，故本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦对这类患者的短期临床疗效分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年1 月至2020 年8 月在朝阳市中心医院确诊的扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者87 例，应用随机数字法分为对照组43 例，实验组44 例。纳入标准：符合2018 年中国扩张型心肌病诊断和治疗指南中扩张型心肌病临床诊断标准［2］；符合《2018 NICE 成人慢性心力衰竭诊断与管理指南》中关于慢性心力衰竭的相关诊断标准［3］；年龄≥18 岁；纽约心脏病协会（NYHA）慢性心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数≤40%；患者入院时收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除标准：除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病；对沙库巴曲缬沙坦和盐酸贝那普利两种药物中的活性成份或任何辅料过敏；存在血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗相关的血管性水肿既往病史；重度肝功能损害（Child-Pugh C 级），胆汁性肝硬化和胆汁淤积；终末期肾病［估算肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/（min·1.73 m2）或透析］；收缩压≤100 mmHg；双侧肾动脉狭窄；血肌酐≥265 μmol/L；血钾>5.4 mmol/L。本研究符合《赫尔辛基宣言》且所有入选患者同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予常规抗心衰药物治疗（β 受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类、正性肌力药物等）。在此基础上，实验组给予沙库巴曲缬沙坦钠（北京诺华制药有限公司，批准文号：jx20150417）起始剂量25 mg，2 次/d，口服，根据患者心率、血压等个人情况调整药物最大剂量100 mg，2 次/d，口服。对照组给予盐酸贝那普利（北京诺华制药有限公司，批准文号：H20030514），用药方法：2.5 mg，1 次/d，口服，同样根据患者个人耐受情况，调整剂量最大至10 mg，2 次/d，口服。两组患者均治疗并随访3 个月。

1.3 观察指标

两组均采用心脏超声诊断仪分别于治疗前和随访时检测左心室收缩末期容量（LVESV）、左心室舒张末期容量（LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）。检测治疗前及随访时的血N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平。

所有患者于治疗前后分别采集清晨空腹静脉血5 mL，送本院检验科行同型半胱氨酸（Hcy）生化检测。

以《中药新药临床研究指导原则》［4］为评价标准，并结合NYHA 分级方法进行评定疗效。显效：慢性心力衰竭临床症状及体征明显缓解，心功能提高2 级及以上。有效：慢性心力衰竭临床症状及体征缓解，心功能提高1 级。无效：慢性心力衰竭临床症状及体征无缓解，心功能无明显改善，更甚者病情加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

观察并统计患者出现的不良反应，包括症状性低血压、轻度血管性水肿、肾功能损伤、高钾血症、咳嗽及3 个月内因心力衰竭再入院人数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，不符合正态分布采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗期间实验组患者发生不良反应有3 例，其中低血压2 例，高钾血症1 例。不良反应发生率为6.81%。对照组患者发生不良反应有2 例，其中咳嗽2 例，不良反应发生率为4.65%。两组患者均未发生血管性水肿、肾功能损伤等其他并发症。实验组因心力衰竭再住院7 例，对照组12 例。实验组患者治疗总有效率（95.5%）高于对照组（65.1%），差异有统计学意义（Z=4.251,P<0.001），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组左心功能指标比较

治疗前，两组患者各项指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3 个月后，实验组的NT-proBNP、LVESV、LVEDV 均较对照组下降，LVEF 值较对照组提高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后左心功能指标比较（）

表2 两组患者治疗前后左心功能指标比较（）

2.3 两组患者Hcy 水平比较

治疗3 个月后，实验组和对照组的Hcy 水平均较治疗前有所改善，且实验组的Hcy 水平优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血浆Hcy 水平比较（）

表3 两组患者治疗前后血浆Hcy 水平比较（）

3 讨论

扩张型心肌病致病原因不明，以心脏扩大伴收缩功能障碍为特征，从而导致严重的充血性心力衰竭，预后较差，可能由遗传、基因突变、病毒感染、自身免疫等多种病因导致。2002 年中国分层整群抽样调查9 个地区8 080 例正常人群，扩张型心肌病患病率约为19/10 万［5］。2014 年中国一项报道显示，767 例扩张型心肌病随访52 个月病死率为42.24%［2］，而导致扩张型心肌病患者死亡的主要原因就是慢性心力衰竭，病程长、预后差、反复住院治疗，给患者无论在身体健康还是家庭经济上都带来沉重的负担。研究报道，慢性心力衰竭的发病机制主要在于神经内分泌系统和细胞因子的异常激活［6］，因此，神经激素拮抗剂［β 受体阻滞剂、ACEI、ARB、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）］能有效的阻断神经内分泌系统的激活，减轻心衰症状，延缓患者生命，提高生存质量。

近几年来，随着沙库巴曲缬沙坦纳入我国医保，越来越多的患者使用这种新型抗心衰药物，并且很大程度上缓解了患者的病情，很多研究证实该药疗效优于传统的ACEI/ARB 类药物，并且在患者符合用药的情况下可以替代传统药物治疗。沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）作为一种新型ARNI 类药物［7］，主要由沙库巴曲、缬沙坦按1∶1 的比例制成的钠盐复合性药物［8］。沙库巴曲缬沙坦可通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，进而达到舒张血管，逆转、预防心血管重构和促尿钠排泄等功效［9］，从而有效的改善心衰患者左心功能情况，延缓病情进展。本研究采用ARNI 与ACEI 对比治疗，以三个月为观察期，结果显示，给予沙库巴曲缬沙坦的患者总有效率为95.5%，明显高于采用依那普利治疗的患者（65.1%），并且LVEF 值较给予依那普利治疗的患者明显提高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP、Hcy 水平均低于给予依那普利治疗组，说明沙库巴曲缬沙坦能够改善且提高慢性心力衰竭患者的左心功能及分级，与既往研究结果相似［10-11］。

Hcy 现在已经普遍被接受为是心脑血管疾患的危险因素［12］。它是一种含硫氨血管损害性氨基酸，可直接导致血管内皮功能异常［13］，促进动脉粥样硬化的发生、发展。既往研究表明，血浆Hcy 可通过改变细胞骨架蛋白的（G-actin 和F-actin）含量，对内皮细胞造成损伤，因此与血管相关性疾病有关［14］。有研究表明内皮细胞损伤可以导致CHF 患者外周血中循环内皮细胞（circulating endothelial cells,CECs）数量明显增高［15］，而CECs数量的增加能够反映血管损伤和功能障碍［16］，由此可见CHF 的发生与内皮细胞的损伤相关。目前Hcy 与冠心病的相关性已经达成共识，众多研究亦表明Hcy 与CHF 的发生、发展及预后有一定相关性。HHcy 对CHF 的主要临床影响是由Hordaland同型半胱氨酸研究首次提出的，该研究分析了587例经血管造影证实的冠状动脉疾病（CAD）［17］患者，发现Hcy>15 μmol/L 和射血分数降低的患者死亡率最高。发病机制如下：血管内皮细胞损伤；氧化应激；心肌细胞外基质重塑；心肌细胞自噬、凋亡；遗传表观机制等。沙库巴曲缬沙坦有效的降低了这一关于慢性心力衰竭的相关指标，改善患者病情状况。由此可以看出，沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性，改善心脏重构，提高患者的心功能，应鼓励患者早日使用该药物治疗。

综上所述，与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦能改善扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者的有效率、左心功能、Hcy 水平，降低了心衰患者的再住院率，是治疗扩张型心肌病致慢性心力衰竭的新型药物，具有临床应用价值。同时，本研究也存在一些不足之处，如研究样本量较小，观察时间较短，未评估患者开始使用药物时间与预后的相关性，不同年龄人群对使用该药物的疗效是否一致等，故需更多研究进一步评估，尚需大量样本的临床试验进行深入研究。