布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病患者的 临床疗效及血清COX-2、PLA-2水平的影响

李萌博，杨 波，王晓莉

呼吸系统慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是临床上常见病症，发病率高，好发于老年人及吸烟人群[1-2]，临床主要特征为持续气流受限且进行性发展[3]。随病情进展，会导致通气功能障碍，部分患者还会并发肺心病、右心衰竭等，严重的甚至引发呼吸衰竭，对患者的身体健康造成严重危害[4-6]。近年来，该病发病率逐年升高，因此，寻找有效的治疗COPD的方法成为研究热点。噻托溴铵作为一种支气管扩张剂，可用于COPD临床治疗，同时还可用于预防慢性支气管炎、肺气肿等疾病。有研究证实噻托溴铵联合沙美特罗及氟替卡松治疗COPD效果显著[7]，但对于噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合治疗COPD患者，临床上的报道还较少。基于此，本研究采用布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合噻托溴铵吸入粉雾剂治疗COPD患者，探究其对患者呼吸困难、运动耐力、血气值、肺功能及炎症因子水平的影响。

1 资料和方法

1.1一般资料选取2015-05至2016-05本院收治的84例COPD患者进行研究，依照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各42例。对照组男性27例，女性15例；年龄45～74岁，平均（62.21±8.46）岁；病程2-13年，平均（8.14±3.27）年。观察组男性30例，女性12例，年龄43～75岁，平均（63.32±9.37）岁；病程2-12年，平均（7.82±2.68）年。比较两组患者的一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入排除标准纳入标准：（1）所有患者均符合2013年中华医学会呼吸病学分会修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[8]中关于COPD的诊断标准，且按照综合评估，均属于B、C或D组。（2）患者症状表现为咳嗽、发热、胸闷加重、痰量增多等。（3）胸部影像学检查可见肺部片状阴影。（4）不需要有创通气。（5）依从性好，临床资料完整。 （6）无吸入性激素禁忌症。排除标准：（1）合并内分泌系统疾病。（2）合并造血系统疾病、自身免疫系统疾病。（3）合并其他肺部疾病及近期使用过激素和免疫抑制剂者。(4)合并运动功能障碍及重要脏器功能障碍患者。

1.3治疗方法入院后，两组患者均接受抗感染、止咳、化痰等基础治疗。在此基础上，对照组采用噻托溴铵吸入粉雾剂吸入治疗，1粒/次，1次/日。在对照组基础上，观察组联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂吸入治疗，2吸/次，2次/d。嘱患者吸入后清水漱口，两组患者均连续治疗8周。

1.4观察指标（1）比较两组患者临床疗效。显效：生活质量显著提高，呼吸困难和肺湿啰音症状基本消失；有效：生活质量有所提高，呼吸困难和肺湿啰音症状有所改善；无效：生活质量无改变，呼吸困难和肺湿啰音症状无改善；恶化：生活质量降低，呼吸困难和肺湿啰音症状加重。总有效率=（显效＋有效）/总例数×100%。（2）比较治疗前后两组患者mMRC评分和6MWD。根据运动时呼吸困难情况，将mMRC分为0-4分，分数越低越好。6MWD：在6 min内尽可能快的在无障碍物平地上行走的距离。（3）比较治疗前后两组患者血气指标。于治疗前后分别采集患者动脉血5 ml，采用动脉血气分析仪分析患者血气值：PaO2、PaCO2。（4）比较治疗前后两组患者肺功能指标。采用肺功能仪检测患者肺功能水平。检测内容包括：FEV1、FEV1/FVC、FRC、IC水平。（5）比较治疗前后两组患者血清中COX-2及PLA-2水平。分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血5 ml，离心后分离患者血清，置于在-70℃低温冰箱中保存待测。分别采用放射免疫法与酶联免疫吸附法检测患者血清中COX-2及PLA-2水平。

1.5统计学方法采用统计学软件SPSS 20.0，计数资料以率（%）描述，行χ2检验，计量资料以（±s）描述，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较治疗后，观察组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n，%）

2.2治疗前后两组患者mMRC评分及6MWD比较与治疗前相比，治疗后两组患者的mMRC评分均降低，6MWD均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗后对照组相比，治疗后观察组患者的mMRC评分较低，6MWD较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组患者mMRC评分及6MWD比较（±s）

表2 治疗前后两组患者mMRC评分及6MWD比较（±s）

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 t P mMRC（分）对照组 42 2.54±0.83 2.12±0.74 3.792 0.001观察组 42 2.56±0.85 1.62±0.41 8.537 0.000 t 0.109 3.830 - -P 0.913 0.000 - -6MWD（m）对照组 42 250.57±13.76 260.65±12.47 9.793 0.000观察组 42 251.14±12.96 281.14±11.52 14.845 0.000 t 0.195 7.822 - -P 0.846 0.000 - -

2.3治疗前后两组患者血气及肺功能指标比较与治疗前相比，治疗后两组患者的PaO2水平均升高，PaCO2水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗后对照组相比，治疗后观察组患者的PaO2水平较高，PaCO2水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，治疗后两组患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平均升高，FRC水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗后对照组相比，治疗后观察组患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平较高，FRC水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组患者血气及肺功能指标（±s）

表3 治疗前后两组患者血气及肺功能指标（±s）

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 t P PaO2（mmHg） 对照组 42 58.29±4.63 60.32±2.12 14.016 0.000观察组 42 57.53±4.51 68.27±2.36 18.644 0.000 t 0.762 16.241 - -P 0.448 0.000 - -PaCO2（mmHg） 对照组 42 48.87±4.14 45.62±3.55 24.765 0.000观察组 42 49.11±4.27 40.12±3.23 29.824 0.000 t 0.262 7.427 - -P 0.794 0.000 - -FEV1（L） 对照组 42 1.04±0.16 1.53±0.11 9.573 0.000观察组 42 1.03±0.15 2.16±0.14 22.357 0.000 t 0.295 22.932 - -P 0.768 0.000 - -FEV1/FVC（%） 对照组 42 44.07±8.17 49.28±8.41 115.639 0.000观察组 42 43.94±8.31 55.14±8.52 185.739 0.000 t 0.072 2.172 - -P 0.943 0.002 - -FRC（L） 对照组 42 3.56±0.27 3.43±0.23 11.904 0.000观察组 42 3.58±0.31 3.21±0.20 16.473 0.000 t 0.310 4.678 - -P 0.757 0.000 - -IC（L） 对照组 42 1.69±0.54 1.79±0.57 15.843 0.000观察组 42 1.67±0.57 2.04±0.52 26.073 0.000 t 0.129 2.100 - -P 0.898 0.039 - -

2.4治疗前后两组患者血清COX-2及PLA-2水平比较与治疗前相比，治疗后两组患者的COX-2、PLA-2水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗后对照组相比，治疗后观察组患者的COX-2、PLA-2水平水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后两组血清患者COX-2及PLA-2水平比较（±s）

表4 治疗前后两组血清患者COX-2及PLA-2水平比较（±s）

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 t P COX-2（ug/L） 对照组 42 15.86±7.23 11.62±3.64 50.562 0.000观察组 42 15.78±7.18 6.72±3.16 59.650 0.000 t 0.051 6.588 - -P 0.960 0.000 - -PLA-2（ug/L） 对照组 42 92.17±16.24 72.52±11.25 16.502 0.000观察组 42 91.84±17.17 61.21±12.23 23.619 0.000 t 0.090 4.411 - -P 0.928 0.000 - -

3 讨 论

COPD是一种慢性呼吸系统疾病，发病率与致死率高，临床表现为咳嗽、咳痰、胸闷等，该病可导致患者肺功能持续下降，严重影响其生活质量[9]。空气污染、吸烟等都是导致该病发生的重要原因，吸烟产生的有害气体及空气中的粉尘、有害气体可导致肺泡巨噬细胞活化、增殖，导致机体内的炎性反应，诱导COPD发生发展。以往临床上常采用吸入糖皮质激素或支气管扩张剂治疗COPD，改善患者肺功能，减轻机体炎症反应，从而缓解病人症状，达到治疗目的[10]。

噻托溴铵是一种选择性胆碱能受体拮抗剂，对毒蕈碱受体M1-M5亚型具有类似的亲和力，可结合气道粘膜上的M1、M3受体，舒张支气管平滑肌，以达到扩张支气管的作用[11]。噻托溴铵是COPD患者长期维持治疗的有效药物，对于缓解COPD患者呼吸困难、减少和预防COPD急性加重具有积极作用[12]。同时，该药还具有抗炎作用，对肺气肿及慢性支气管炎患者也具有一定疗效，但也有研究证明，单独吸入噻托溴铵治疗COPD临床疗效不理想[13]。布地奈德福莫特罗是一种复方制剂，由布地奈德和福莫特罗合成。布地奈德作为一种肾上腺皮质激素，具有高效抗炎作用，可增强患者平滑肌细胞、内皮细胞及溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和抗体合成，降低过敏活性介质的活性，进而抑制支气管收缩物质的合成与释放[14]，因此，布地奈德还具有减轻平滑肌收缩的作用。福莫特罗为长效选择性β2受体激动剂，可选择性结合β2受体，激活腺苷酸环化酶，催化产生CAMP，从而松弛平滑肌，最终舒张支气管。同时，该药还可增强糖皮质激素的抗炎作用，而糖皮质激素可增加β2受体表达，预防因长期使用β2受体激动剂而产生的受体下调，两者可起到协同作用[15]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率以及治疗后6MWD高于对照组，mMRC评分低于对照组，提示布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗COPD患者可提高临床疗效，改善患者呼吸困难症状，提高患者运动功能。进一步研究显示，治疗后两组患者的PaO2水平升高，PaCO2水平降低，且与同期对照组相比，观察组患者的PaO2水平更高，PaCO2水平更低，血气值得到进一步改善。提示布地奈德福莫特罗与噻托溴铵联合治疗可有效改善COPD患者的通气。肺功能检测是诊断肺部疾病的常规手段，对反映呼吸功能具有重要意义。FEV1、FEV1/FVC是测定呼吸道阻力的重要指标；FRC是肺功能检测中的重要静态指标，其值大小与胸廓及肺的弹性回缩力有关；IC值与呼吸功能不全程度有关。本研究结果显示，对于上述各项肺功能指标的改善，观察组均优于对照组。提示两药的联合应用可使噻托溴铵的抗胆碱作用、布地奈德的抗炎效果及福莫特罗的β2受体激动作用相互协调，作用增强，可有效改善患者通气功能障碍，提高患者肺功能。

COPD的发生、发展与炎性因子密切相关[16]。气道上皮细胞可以通过多种炎症因子来参与气道炎症反应。在这些因子中，COX-2 是合成与气道炎症相关的前列腺素的主要调节酶，Wang J M等人[17]发现在COPD患者的肺组织、肺泡灌洗液及诱导痰细胞中，COX-2的表达增加。Chen Bi等人[18]的数据也证明了COPD患者小气道中COX-2的过度表达。还有报道显示[19]COX-2及其产物PGE2与COPD 急性加重期气流受限的严重水平可能有关。而另一种重要的炎症因子，PLA-2可催化磷脂水解，参与肺泡表面活性物质代谢。低氧状态下PLA-2激活，使磷脂分解并产生炎症介质，损伤肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞，促进黏液分泌、血管通透性增高、气管收缩等病理反应，局部炎症可能诱发全身多脏器系统受累，在危重症的发生发展中起着重要作用[20]。本研究结果显示治疗后两组患者的血清COX-2、PLA-2水平均比治疗前低，且观察组低于同期对照组，说明布地奈德福莫特罗与噻托溴铵联合可更加显著的降低COPD患者血清COX-2、PLA-2水平，抑制机体的炎症反应。

综上，采用布地奈德福莫特罗、噻托溴铵联合治疗COPD患者，可有效提高临床疗效，改善患者肺功能，从而改善患者血气指标、运动耐力及呼吸功能，同时，还可降低患者机体内炎症反应，阻止病情进展。