富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核的疗效观察

任娜 胡善雷 刘金瑾 陈裕

耐多药肺结核(multi-drug resistant tuberculo-sis,MDR-TB)一直是全球结核病控制工作的重点和难点[1]。WHO于2018年发布的全球结核病报告显示，2017年全球新发MDR-TB患者46万例，其中19万例死于MDR-TB，2015年纳入治疗的MDR-TB患者占总死亡率的15%[2]。而我国作为MDR-TB高负担国家之一，每年新发MDR-TB患者约5.7万例，全球基金MDR-TB控制项目地区纳入治疗的MDR-TB患者转归中，死亡率占8.42%[3]。富马酸贝达喹啉片属新型二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，其主要通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶质子泵的活性来影响三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)合成而发挥抗菌、杀菌作用[4]。体外研究证实其对结核分枝杆菌敏感菌株及耐药菌株具同等的杀菌活性，对休眠菌也能发挥良好的灭菌作用[5]。临床试验也证实富马酸贝达喹啉片对人体安全性、耐受性良好[6]。富马酸贝达喹啉片在我国于2016年被批准上市，但现阶段国内关于富马酸贝达喹啉片临床研究相对少见。鉴于此，本研究采集资料着重分析富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核的疗效，以期为MDR-TB的临床治疗提供试验依据，具体报道如下。

资料与方法

一、研究对象

研究对象为本院自2017年12月～2019年6月收治的MDR-TB患者。纳入标准：①符合MDR-TB诊断标准[7]；②年龄≥18周岁；③试验开始时留取痰液送检证实为MDR-TB；④符合富马酸贝达喹啉片适应证，无富马酸贝达喹啉片相关禁忌证[8]；⑤无高风险的心脏合并症病史，未出现过导致QT间期延长的风险因素；⑥知晓研究内容，并自愿签署知情同意书。排除标准：①既往对富马酸贝达喹啉片有严重过敏反应或严重不良反应的受试者；②需药物治疗的心律失常者或QT间期延长>450 ms；③免疫系统缺陷者、血液系统疾病者；④合并心、脑、肝、肾等重要器官功能障碍者；⑤过敏体质；⑥合并肺外结核者；⑦HⅣ阳性或病毒性肝炎。按纳入与排除标准，选取60例作为本次研究对象，其中男36例，女24例，年龄18～69岁。按随机数字表法均分观察组与对照组，每组30例。研究通过医院伦理委员会审核。

二、实验方法

对照组患者均严格参照结核菌培养及药敏实验接受规范抗结核治疗，治疗方案参照中国防痨协会《耐药结核病化学治疗指南(2015)》中制定的多耐药结合化疗方案，总疗程24个月，其中强化期6个月，强化治疗方案为6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)-Z；巩固期18个月，巩固期治疗方案为18Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)；若强化期结束时痰菌仍未转阴则将强化期延长至8个月，并相应缩短巩固期。观察组在对照组基础上联合富马酸贝达喹啉片(Tibotec公司，批号362247/362248)；在抗结核治疗开始后2周，以400mg/次、1次/d剂量，接受富马酸贝达喹啉片；在随后22周将剂量调整为200mg/次，3次/周，两次用药至少间隔48h，治疗24周后停止使用富马酸贝达喹啉片；富马酸贝达喹啉片需与食物同服，嘱患者清淡饮食。两组均治疗24周，并按研究要求接受定期跟踪随访。

三、观察指标

1 基本情况

查阅电子病历，统计两组一般治疗，包括性别、年龄、病程、初治/复治肺结核比例、受累肺野数、合并空洞及空洞受累肺野、合并症及耐药类型等。

2 两组痰培养转阴、涂片转阴情况及转阴时间

分别于治疗后4周、8周、12周、24周时接受痰涂片及痰结核菌培养，若痰涂片或痰结核菌培养阴性则在次月再次接受痰涂片或痰结核菌培养，连续两个月行痰涂片或痰结核菌培养阴性且不再复阳，则可定义为阴转；同时统计痰涂片或痰结核菌培养转阴时间。

3 病灶空洞、闭合情况

分别于治疗前、治疗24周后应用X线片、CT评价肺部空洞、病灶吸收情况，参照治疗前空洞，将治疗后空洞变化情况分以下4种：闭合(空洞消失)、缩小(空洞缩小50%及以上)、无变化(空洞缩小或增大比例不足50%)、增大(空洞增大≥50%)；吸收情况分以下4种：显著吸收(病灶吸收≥50%)、吸收(病型吸收<50%)、不变(病灶无明显变化)、恶化(病灶增大或播散)。

4 治疗转归

参照《耐药结核病化学治疗指南(2015)》将转归分治愈(痰菌培养及痰涂片转阴，病灶显著吸收、空洞消失)、完成治疗(完成治疗周期，痰菌培养及痰涂片转阴，病灶有吸收、空洞缩小，但未达治愈标准)、失败(痰菌培养及痰涂片阳性，病灶不变或增大、播撒，空洞无变化或增大)三个等级，并统计治疗期间死亡、失访情况。

5 不良反应

两组治疗后第2周、12周、24周时定期接受肝肾功能、血常规、心电图等检查，严密监测不良反应，统计低血钾、高尿酸血症、胃肠道不良反应、QT间期延长等发生率，统计不良反应及严重不良事件(severe adverse event,SAE)发生情况。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者基本情况

两组性别、年龄、病程、初治/复治肺结核比例、受累肺野数、合并空洞及空洞受累肺野、合并症及耐药类型比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者基本情况例(%)]

二、 痰培养转阴、涂片转阴情况及转阴时间分析

观察组痰培养转阴率、涂片转阴率均显著高于对照组(P<0.05)，且观察组痰菌培养转阴时间、涂片转阴时间均较对照组短(P<0.05)(见表2)。

表2 痰培养转阴、涂片转阴情况及转阴时间分析例(%)]

三、 病灶情况分析

观察组病灶空洞闭合率(63.33%)、显著吸收率(50.00%)高于对照组(36.67%、23.33%)，差异有统计学意义(χ2=4.808、4.593，P=0.028、0.032)(见表3)。

表3 病灶情况分析[例(%)]

四、 治疗转归分析

两组治疗期间未见失访、死亡等脱落病例，但观察组治愈率显著高于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 治疗转归分析[例(%)]

五、不良反应分析

两组均未见SAE发生，不良反应主要以低钾血症(血清钾分别为3.2mmol/L、3.4mmol/L)、高尿酸血症、白细胞减少、肺部感染、QT间期延长、胃肠道反应常见，但均为轻度，患者自述可耐受，经对症治疗后均好转，顺利完成治疗周期，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P<0.05)(见表5)。

表5 不良反应分析[例(%)]

讨 论

我国是世界结核病高负担国家之一，MDR-TB患者约占全球总数的25%[9]。MDR-TB的低治愈率、高病死率也使其成文威胁人类生命健康的巨大威胁。受异烟肼、利福平耐药的影响，MDR-TB多使用二级抗结核药物治疗，此类药物不仅治疗效果相对更差、不良反应多，且需强化治疗6～8个月，部分患者总疗程长达24个月[10]。但随着二线注射药物、氟喹诺酮类药物在MDR-TB中的大量应用，更严重的耐药形式也随之出现，可供此类患者选择的药物范围也愈渐变窄，甚至无药可用[11]。因此，基于当前MDR-TB全球流行现状，急需安全性良好，且不受对当前抗结核药物已经耐药的结核分枝杆菌菌株交叉耐药性影响的新型抗结核药物。富马酸贝达喹啉片可特异性结合至分枝杆菌的ATP合成酶，耗竭ATP而发挥新型抗结核机制[11-12]。而在体外条件下，富马酸贝达喹啉片可强效抑制药物敏感性及耐药性结核分枝杆菌分离株，对非复制结核杆菌也能发挥杀菌作用[13]。2012年12月富马酸贝达喹啉片经美国FDA审批上市，一项多中心、开放标签、单臂试验(TMC207-C209;NCT00910871)的报道也证实了贝他喹的安全性和有效性[14]。而在我国则于2016年经中国国家食药监总局批准可作为成人结核病联合治疗的一部分，但受新药安全性影响，尤其是富马酸贝达喹啉片半衰期长，可能引起QT间期延长等不良反应，因此富马酸贝达喹啉片在国内的临床应用仍需大量研究持续补充及完善。

本研究就显示，基于两组性别、年龄、病程、初治/复治肺结核比例、受累肺野数、合并空洞及空洞受累肺野、合并症及耐药类型均衡可比的基础上，观察组痰培养转阴率、涂片转阴率均显著高于对照组，且痰菌培养转阴时间、涂片转阴时间均较对照组短。提示在规范抗结核治疗基础上联合富马酸贝达喹啉片可进一步提升MDR-TB转阴率，并缩短痰菌培养转阴时间、涂片转阴时间。且观察组病灶空洞闭合率、显著吸收率高于对照组，病灶吸收不变比例，显著低于对照组；提示联合富马酸贝达喹啉片在改善病灶上也同样存在显著优势。而在治疗转归上，观察组治愈率显著高于对照组，治愈率与TMC207-C208[15]第二阶段研究的78.8(52/66)接近，这也进一步印证了富马酸贝达喹啉片联合常规抗结核方案治疗MDR-TB的临床优势。另Cohen等[16]报道，富马酸贝达喹啉片可导致转氨酶升高及QT间期延长发生，其中严重的QT延长也是富马酸贝达喹啉片中断治疗的原因之一。而本研究中未见转氨酶升高病例，QT间期延长发生率为13.33%，但经重复心电图确定QTc<500 ms，未中断治疗。且两组不良反应总发生率差异也无统计学意义。由此可见，富马酸贝达喹啉片的应用虽存在一定QTc延长、转氨酶升高等风险，但并未显著增加治疗不良反应风险。一向来自美国的中期分析队列研究Guglielmetti等[17]研究也指出，富马酸贝达喹啉片虽具有普遍的QT间期延长现象，但患者总体耐受性良好。

综上所述，富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核疗效确切，且与常规抗结核方案比较，虽有一定QT间期延长发生风险，并未显著增加安全性风险。但本研究也存在一定局限性，研究样本量仅满足最低统计学要求，样本量较小，受样本量小影响，未能进一步对治疗失败患者的相关情况进行分析，以期在下阶段采集更丰富样本量后探究经富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核后治疗失败的影响因素，以期为本病的临床治疗提供更丰富、全面的参考依据。