奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的有效性与安全性的Meta分析

田丽伟，赵晨玲，江张胜，吴梦婷，余郭芳，董 婷

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，起病隐匿、致残率高、病程迁延，预后极差.流行病学调查显示，AD患者总数高达痴呆总数的60%～80%［1]，就中国的老年人群而言，AD的患病率高达3.21%［2]，就全球人口来说，未来十年，全球AD患者的数量将达到6600万［3].AD患者病程的各个阶段均可发生焦虑抑郁、人格改变及情感障碍等精神行为症状（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）.BPSD的临床症状主要包括冷漠、睡眠问题、易怒、徘徊、兴奋、激动/攻击以及情绪障碍如抑郁和/或焦虑［4].

BPSD不仅会加剧AD患者的病情恶化，还会增加AD患者的死亡率［5−6]，并会大幅度提高AD患者的生存成本.因此BPSD的有效治疗至关重要，治疗BPSD可分为药物治疗和非药物治疗［7].其中非药物治疗主要是运动疗法、环境疗法、针灸治疗和心理疗法等，临床上主要是使用非典型抗精神药物奥氮平来治疗BPSD，该类药物主要是通过影响多巴胺和5−羟色胺来改善BPSD，其单一疗效较差［8].多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以提高乙酰胆碱递质浓度改善BPSD，还可以抑制乙酰胆碱的降解从而改善患者的认知功能，延缓AD病情的进展.单独使用奥氮平或多奈哌齐治疗BPSD难以达到满意的治疗效果，而奥氮平联合多奈哌齐可以从不同途径干预BPSD，从而达到较佳的治疗效果［9].

近年来发表的使用奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的临床研究较多，但是，该联合用药方案的安全性、合理性及疗效的确切性尚存争议.为进一步证明该联合用药方案治疗BPSD的有效性与安全性，本文收集相关的临床对照研究，采用Meta分析方法来评价该联合用药方案，为今后的临床决策提供一定的参考.

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验；②研究对象：明确诊断为BPSD的患者，性别、年龄、干预时长及病程不限；③实验组的用药为奥氮平和多奈哌齐；④结果评价指标：治疗的总有效率、不良反应、智能和精神以及日常生活能力评价量表等.

1.2 排除标准

①非随机对照试验；②AD诊断不明确或不伴有精神障碍；③结局数据不完整者或重复发表者.

1.3 文献检索策略

主要采用计算机检索，在此基础上配合使用人工检索以下数据库，维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、Pubmed数据库等中英文数据库，检索期限为2015年1月至2020年12月.检索方式采用常规上使用的主题词为主，加以辅助自由词扩大检索范围的方法，其中中文检索词在选取主题词的时候主要包括：奥氮平、多奈哌齐、BPSD等，英文检索词主要包括：Olanzapine，Donepezil，BPSD，Alzheimer′s dis⁃ease及相关自由词.

1.4 文献数据提取及质量评价

由两名研究者独立进行文献检索筛选，纳入文献时如有分歧请第三方高级医师协助解决，以决定该文献是否纳入研究.同时提取相关信息：①第一作者、发表年份、研究类型等基本资料；②相关结局指标；③质量评价结果.

文献质量评价标准按照Jadad量表［10]进行（＜3分视为低质量，≥3分视为高质量）.主要评估研究所纳入文献中临床研究的分组方式是否正确采用随机法分组，该临床试验的实施过程是否使用盲法，以及所纳入研究临床试验实施的过程中患者有无失访或退出等.

1.5 统计分析

Meta分析采用Review Manager 5.3软件，当纳入的各研究数据无异质性时（I2＜50%），选用固定效应模型进行Meta分析，当纳入的各研究数据有异质性时（I2≥50%）则选用随机效应模型.关于效应指标，其中二分类变量资料的效应指标采用比值比（OR），其他连续变量资料的效应指标则采用均差（MD），两类变量均计算95%的可信区间（CI）.如果论文研究发表存在发表性偏倚，则采用漏斗图展示论文研究发表性偏倚的检测.

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到187篇文献，最终纳入21篇文献［11−31]，纳入文献临床对照试验患者共计1830例，其中联合干预组患者、单独对照组患者各半.按照纳入以及排除标准纳入文献的流程图（图1），经过筛选后纳入的文献统计第一作者、发表年份、结局指标等基线资料收集表（表1）.

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本资料

2.2 质量评价

根据Jadad量表质量评价结果，本研究所纳 入 的 文 献 其 中 有19篇［11−18，20−24，26−31]评 为3分，2篇［19，25]评为1分，纳入文献的评分较低，可见总体纳入文献质量偏低.

3 Meta分析

3.1 奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的有效性比较

共纳入16项研究（计1354例AD患者）［11，12，14−16，18−20，22−24，27−31]，评估奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的疗效，异质性检验I2=0%，采用固定效应模型（OR=3.72，95%CI=2.66～5.18，P＜0.00001），差异有统计学意义（图2）.提示在改善BPSD的临床症状方面，实验组患者的智能、日常生活能力以及情感障碍等方面总体改善较对照组的患者更明显，即奥氮平和多奈哌齐联合实验组干预的有效率较单独对照组更高.为排除发表偏倚，制作漏斗图（图3）.

图2 奥氮平和多奈哌齐联合干预BPSD的有效性Meta分析

图3 奥氮平和多奈哌齐联合干预BPSD的有效性发表性偏倚

3.2 奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的安全性分析

共纳入13项研究（计1230例AD患者）［11，12，14，16−18，20−21，23−24，26，30−31]，所 纳 入 研 究 中 奥 氮平和多奈哌齐联合干预BPSD的过程中无严重的不良反应发生，其安全性分析，异质性检验I2=60%，采用随机效应模型（OR=0.69，95%CI=0.41～1.17，P=0.17＞0.05），差异无统计学意义（图4）.奥氮平联合多奈哌齐实验组与单独对照组相比，恶心、腹胀、便秘、头晕等药物不良反应发生的例数没有明显的差异，无罕见的不良反应发生，即提示奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的安全性较高.为排除发表偏倚，制作漏斗图（图5）.

图4 奥氮平和多奈哌齐治疗BPSD的安全性Meta分析

图5 奥氮平和多奈哌齐干预BPSD的安全性发表偏倚

3.3 奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的简易精神状态量表（MMSE）评分变化比较

共纳入12项研究（计1058例AD患者）［11，13，17−19，21，23−27，31]，评 估 奥 氮 平 和 多 奈 哌 齐 联合治疗BPSD的MMSE评分变化趋势，异质性检验I2=90%，采用随机效应模型（MD=3.65，95%CI=2.59～4.71，P＜0.00001），差异有 统计学意义（图6）.提示在治疗BPSD的MMSE评分变化趋势方面，奥氮平和多奈哌齐联合干预实验组的评分升高较单独对照组更明显，即奥氮平联合多奈哌齐实验组患者的记忆能力，计算能力，时间、地点的定向力改善较单独对照组的患者更加明显.为排除发表偏倚，制作漏斗图（图7）.

图6 奥氮平和多奈哌齐治疗BPSD的MMSE Meta分析

图7 奥氮平和多奈哌齐治疗BPSD的MMSE发表偏倚

3.4 奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD的神经精神量表（NPI）评分变化比较

共纳入3项研究（计178例AD患者）［19，28−29]，评估奥氮平和多奈哌齐治疗BPSD的NPI评分变化，异质性检验I2=84%，采用随机效应模型（MD=−5.13，95%CI=−6.62～−3.65，P＜0.00001），差异有统计学意义（见图8）.提示在治疗BPSD的NPI评分变化趋势方面，奥氮平和多奈哌齐联合干预实验组的NPI评分降低较单独对照组更明显，即实验组患者的焦虑、烦躁等情感职能方面的临床症状改善较对照组的患者更明显.为排除发表偏倚，制作漏斗图（图9）.

图8 奥氮平和多奈哌齐干预BPSD的NPI Meta分析

图9 奥氮平和多奈哌齐干预BPSD的NPI发表偏倚

4 讨论与分析

4.1 疗效分析

AD的发病机制尚不明确，现在为人们所广泛接受的是：AD的发病机制主要是与炎症反应［32]、氧化应激［33]等关系密切，但是具体的密切程度有待临床及科研工作者的进一步研究.随着BPSD发病率的日益增加，AD的发病机制逐渐引起了研究者的重视.本研究的Meta分析结果显示，通过奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD，有效率较单独使用奥氮平或多奈哌齐显著提高，与此同时还可以改善患者MMSE评分的变化趋势，降低不良反应.奥氮平联合多奈哌齐可以通过在改善BPSD的基础上，进一步提高患者的认知功能，从而减轻AD护理者的工作负担，为临床应用奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD提供了循证医学依据.

4.2 不足与展望

本次Meta分析也有一定的局限性：①本研究所纳入的临床随机对照试验研究对象相对较少，实验组加对照组共计纳入1830例AD患者，每个研究所纳入的样本量普遍偏小，缺乏大样本量的临床随机双盲对照试验，分析所纳入的文献不仅质量评价普遍较低，文献中研究所采用的诊断标准也不统一；另一方面，临床试验均未明确说明临床试验过程中患者的随访及失访情况，此项对于研究的偏倚结果造成了一定的影响.②本次Meta分析纳入的临床试验研究均未明确指出是否使用盲法，这在一定程度上会影响所输出分析结果的准确性.③就病程来说，AD是一类缓慢进展的疾病，所纳入研究的干预时长普遍较短，且随着AD患者病程的进展，BPSD复发的可能性较高，故疗效的确切性有待实验干预时长的进一步研究的验证.由于本次研究存在一定的局限性，奥氮平联合多奈哌齐对于改善AD患者的精神状态、延长AD患者的生存期、提高AD患者的日常生活质量等均有待进一步地多个中心、大量样本的临床实验研究进行明确.

综上，奥氮平联合多奈哌齐治疗BPSD较单纯的奥氮平或多奈哌齐治疗，能够明显改善BPSD的症状，延缓病情的进展，提高患者生活质量，为以后临床治疗BPSD提供一定的参考价值.