复方丹参滴丸与硝酸异山梨酯片治疗稳定型心绞痛的Meta 分析及药物经济学评价*

郑盈盈，王晓丽，王宪英

（河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050000）

稳定型心绞痛为冠心病心绞痛中最常见的心绞痛类型，全球约有 5 400 万患者，我国的患病率约为 3.6%［1－3］。其有效治疗方法为手术治疗（冠心病介入治疗或主动脉冠状动脉旁路移植术）和抗心绞痛药物治疗［4］。但ALLAMEE 等［5］的研究表明，冠心病介入治疗后稳定型心绞痛患者并未在总体症状上获益。抗心绞痛药物是治疗稳定型心绞痛的基石，常规治疗药物有硝酸酯类、β 受体阻滞剂和钙离子通道阻断剂［4］，以硝酸异山梨酯片为代表的硝酸酯类药物因起效快在临床应用广泛。近年的众多研究表明，中药在冠心病心绞痛的治疗上具有重要地位和独特优势［6］。复方丹参滴丸为我国自主研发的中成药复方制剂，治疗心绞痛具有良好的安全性和有效性［7－9］。本研究中系统评价了硝酸异山梨酯片与复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的有效性、安全性及经济性，以便为临床选用治疗药物提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：复方丹参滴丸与硝酸异山梨酯片治疗稳定型心绞痛的随机对照试验（RCT），无论纳入研究是否采用盲法。研究对象符合世界卫生组织（WHO）制定的稳定型心绞痛的诊断标准［10］，分为观察组与对照组。观察组予复方丹参滴丸干预，每次1 粒，每日3 次；对照组予硝酸异山梨酯片干预，每次10 mg，每日3 次。

排除标准：非RCT 研究；无法获取全文；同一作者一文多投（只采用1 份）；干预措施采用其他药物或方案；不符合结局指标和纳入标准；无法获取有效数据；重复发表的文献；综述性文献、硕士和博士毕业论文、会议文章、教科书内容等。

1.2 Meta 分析

检索策略：计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed、Embase、Cochrane Library 等数据库；检索时限为各数据库自建库起至2019 年9 月1 日；中文检索关键词为“硝酸异山梨酯片”“复方丹参滴丸”“消心痛”“稳定型心绞痛”，英文检索关键词为“Isosorbide dinitrate table”“Compound Danshen Dripping Pill”“Xiaoxintong”“Stable angina”。必要时几个检索词之间用“and”或“or”进行二次检索或在检索结果中再检索。

文献筛选与资料提取：由2 名研究人员搜索、筛选、提取相关文献并交叉核对，如有分歧，通过讨论解决或征求第三方意见解决。文献筛选流程见图1。提取内容包括纳入文献的基本信息，如作者、发表年份等；研究对象的基线特征，如年龄、病例数等；结局指标，如心绞痛症状改善有效率和心电图改善有效率。其中症状疗效以心绞痛发作次数、程度、持续时间均减少50%以上为有效，心绞痛发作次数减少不足50%为无效；心电图疗效以静息心电图缺血性ST 段下降回升0.5 mm 以上或主要导联倒置T 波变浅50%为有效，静息电位后缺血性ST－T 段无明显改善，甚至加重，为无效。

1.3 药物经济学评价

研究角度：常用角度有全社会角度、医疗保健系统角度等［11］，本研究中从医疗保健系统角度分析。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening flow chart

成本－效果分析：复方丹参滴丸和硝酸异山梨酯片的价格根据药智网公布的2019 年数据取平均值可得；治疗周期为纳入研究疗程的中位数，即56 d。假设除药品成本外的直接成本均基本一致，仅纳入药品成本。由于模拟时间未超过1 年，因此无须对成本进行贴现。本研究以Meta 分析结果的心绞痛症状改善有效率为疗效评价指标，以是否有效为效果评价指标，有效为1，无效为0。

决策树模型：主要用于评价短期内治疗方案的经济性。本研究中通过Meta 分析得到有效性指标，而后通过决策树模型进行药物经济学评价，模型结构见图2。

图2 决策树模型结构Fig.2 Structure of decision tree model

敏感性分析：采用单因素分析（得旋风图）和概率性分析（得可接受曲线）。成本根据药智网2019 年全国不同省份的药品价格计算出最高价和最低价，效果变动范围设定为5%。

1.4 统计学处理

采用 Review Manager 5.3 软件进行 Meta 分析，使用Jadad 量表评估文献质量。以比值比（ OR）为心绞痛症状改善有效率的效应指标，给出其点估计值和95%置信区间（CI）。若各研究间无异质性（P ＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型分析。

药物经济学评价中，采用Treeage Pro 2011 软件进行决策树模型分析，分别将复方丹参滴丸和硝酸异山梨酯片治疗心绞痛有效率代入模型，进行成本－效果分析。敏感性分析中，单因素敏感分析采用旋风图描述，多因素敏感分析假设心绞痛症状改善有效率符合Beta 分布，两组的成本符合正态分布，使用1 000 次二阶蒙特卡洛模拟进行概率性敏感分析，得到成本－效果可接受曲线。

2 结果

2.1 纳入文献的基本信息

检索得到762 篇文献，初筛后得到47 篇，最终纳入18 篇［7－9，12－26］，共计 2 005 例患者。纳入文献中均含有心绞痛患者症状改善有效率，纳入文献基本资料见表1。

2.2 Meta 分析结果

心绞痛症状改善有效率：观察组有效率为91.21%（965 ／1 058），对照组有效率为 76.56% （725 ／947）。两组间无异质性（I2＝46%），选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组心绞痛症状改善有效率明显优于对照组［OR ＝0.31，95% CI（0.23，0.40），P＜0.000 01］，详见图3。

心电图改善有效率：11 篇文献含心电图改善情况，共 1 325 例患者，观察组有效率为 76.27% （524 ／687），对照组有效率为52.19%（333／638）。两组间无异质性（I2＝0），选择固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，观察组心电图改善有效率明显优于对照组［ OR ＝0.31，95% CI（0.24，0.39），P ＜ 0.000 01］，详见图 4。

2.3 药物经济学评价

效果：根据Meta 分析结果，对心绞痛症状改善有效率进行加权计算［27］。加权计算后，观察组有效率为90.10%，对照组为70.56%。两组药品不良反应均较轻，故在评价时不予考虑。

表1 纳入文献基本资料Tab.1 Basic information of included literature

成本－效果分析：以药品成本（C）、加权症状改善有效率（E）为参考指标，计算两者比值及增量成本－效果比值，结果后者为566.73 元，即相对于硝酸异山梨酯片组，使用复方丹参滴丸组治疗稳定型心绞痛患者1 个疗程每增加1 个有效病例需花费566.73 元。详见表2。

图3 心绞痛患者症状改善有效率Meta 分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta － analysis：The effective rate of symptom improvement in patients with angina pectoris

图4 心绞痛患者心电图改善有效率Meta 分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta － analysis：The effective rate of ECG improvement in patients with angina pectoris

表2 两组患者成本－效果分析结果Tab.2 Cost－effectiveness analysis results of the two groups

敏感性分析：单因素分析所得旋风图见图5。可见，对结果影响较大的参数为硝酸异山梨酯片的成本、有效率及复方丹参滴丸的有效率。单因素分析结果显示，以上3 个因素发生变化时对结果无影响。

图5 心绞痛患者症状改善有效率旋风图（纯收益）Note： C＿xdrug is the drug cost of the control group， P＿fdrug is the effective rate of the observation group， P＿xdrug is the effective rate of the control group，C＿fdrug is the drug cost of the observation group.Fig.5 Tornado chart：The effective rate of symptom improvement in patients with angina pectoris（net income）

概率性分析：结果见图6。可见，当意愿支付值大于600 元时，复方丹参滴丸具有经济优势。当意愿支付值小于600 元时，硝酸异山梨酯片具有经济优势，所得结果与成本－效果分析结果相近，说明结果稳定性较好。

3 讨论

药物治疗稳定型心绞痛的目的是改善症状和长期预后。有研究表明，硝酸异山梨酯片通过扩张静脉、动脉血管，使回心血量减少，降低心肌耗氧量；同时扩张冠状动脉血管，增加心肌供氧量，缓解心肌缺氧症状［28］。复方丹参滴丸临床广泛用于治疗心脑血管疾病，可扩张冠状动脉，改善心肌缺血缺氧状态，拮抗由于心肌缺血导致的钙超载等［29］。两药的药理作用相似，但关于两药间经济性评价的文献较少。

图6 成本－效果分析可接受曲线Fig.6 Patients′ acceptability profile based on cost－effectiveness analysis

Meta 分析结果表明，观察组心绞痛症状和心电图的改善有效率均明显高于对照组。说明从这两方面综合看来，复方丹参滴丸具有显著疗效。稳定型心绞痛属中医“胸痹”范畴，复方丹参滴丸由丹参、三七和冰片组方，其中丹参和三七为主药，冰片为辅药。丹参可活血化瘀，主心腹邪气，可生新血祛瘀血，《滇南本草》载其可“补心定志，安神宁心，治健忘怔忡，惊悸不寐”；三七既可活血又可止血，有散血止痛功效；冰片归心、脾、肺经，可活血散结、引药入络，效果显著［30－31］。全方共奏活血化瘀、理气止痛之功效，使气血调达、瘀血消散，从而治疗胸痹。

与对照组比较，观察组的增量成本－效果比值为566.73 元，即每增加1 个有效病例平均每天增加成本10.12 元。国家统计局的数据显示，2019 年人均国民生产总值为70 892 元，即平均每天为194.22 元，结合我国现有国情，该成本增加值在接受范围内，复方丹参滴丸具有一定的经济优势。

本研究存在以下局限：纳入文献数量较少、质量不高（18 篇文献中仅4 篇为高质量文献，且得分偏低），缺乏大规模的RCT；成本仅纳入药品成本，患者住院成本、检查成本及误工费等均未考虑，仍需完善；未考虑药品不良反应成本（但这是因为纳入文献中这些不良反应基本可缓解，患者均可耐受，且均较轻微，故所产生的成本可忽略不计）。

综上所述，与硝酸异山梨酯片相比，复方丹参滴丸在治疗稳定型心绞痛方面具有良好的有效性和安全性，且有一定的经济优势，但仍需纳入更多高质量文献进行研究，并对研究加以完善和优化。且复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛与其他抗心绞痛药物相比的安全性、有效性及经济性是否存在优势，仍需进一步探讨，以期为临床合理用药和医保决策者探索出更加有效、安全、经济的方案。