以低血糖昏迷为首发症状的多发性内分泌腺瘤病1型一例

冯冠强,王鑫,王国泰 ,杨兴武,陈超 ,李月阳

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院肝胆外科,陕西 咸阳 712000

多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)1型以常染色体显性遗传方式遗传，并易在甲状旁腺、垂体、内分泌腺和胰腺中发生增生或赘生性改变，病变位置、程度各不相同，因此临床上各病人的首发症状多有所差异，而且MEN1型本身相对少见(患病率为1/10万)，临床上容易误诊漏诊，因此提高对该病相关知识及特殊表型的认识至关重要。现就2020年11月陕西中医药大学附属医院肝胆外科收治以低血糖昏迷首发症状的MEN1型病例报道如下。

临 床 资 料

病人：女性，33岁，产后2个月，因“发作性头晕、心慌、乏力、汗出1周”于2020年11月2日在陕西中医药大学附属医院就诊。病人1周前无明显诱因反复出现头晕、心慌、乏力、汗出，无头疼、晕厥，无胸闷、气短、胸痛等不适，进食后症状缓解，持续时间短暂，未予血糖监测。后出现意识不清，无肢体抽搐、大小便失禁。被家属送当地医院就诊，指尖血糖2.6 mmol/L，给予口服葡萄糖对症治疗，症状缓解，诊断“低血糖症”，并住院治疗，住院期间夜间血糖最低0.9 mmol/L，夜间依靠高糖可维持血糖(具体治疗不详)，未明确诊断，为求进一步治疗，遂来我院就诊。病人无体毛脱落、畏寒、怕冷、特殊饮食偏好。外院检查：空腹血糖2.62 mmol/L，糖化血红蛋白4.1%，甲状腺功能五项、肝功能、肾功能、血脂、电解质未见明显异常。自发病以来，饮食睡眠可，体力较前差，大小便正常，体重无显著变化。病人既往体健，现产后2个月，妊娠24～28周未做糖耐量试验。无其他特殊病史，无药物应用史，否认相关疾病家族病史，一级亲属否认神经内分泌瘤、垂体腺瘤、甲状旁腺腺瘤、嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤、脂肪瘤、血管纤维瘤等肿瘤疾病病史。体检:体温36.1 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压114/74 mmHg，体质量指数(BMI)24.44 kg/m2。发育正常，营养良好，神清语利，自动体位，体格检查合作。辅助检查：血常规、红细胞沉降率、甲状腺功能五项、肿瘤标志系列正常，胰岛素自身抗体IAA、ICA、GAD、IA-2、ZnT8均阴性。凌晨:随机血糖2.44 mmol/L，胰岛素50.2 pmol/L，C肽2.11 μg/L，皮质醇0.132 μg/L，促肾上腺皮质激素8.70 ng/L。早8点:随机血糖1.71 mmol/L，胰岛素61.7 pmol/L，C肽2.11 μg/L，皮质醇1.715 μg/L，促肾上腺皮质激素36.81 ng/L，骨源性碱性磷酸酶150 U/L，甲状旁腺素84.41 ng/L，25-羟基维生素D33.76 nmol/L，血钙波动在2.45～2.54 mmol/L之间。性激素系列：泌乳素1 962.78 mU/L，雌二醇<37.00 pmol/L。甲状腺彩超结果示:甲状腺右侧叶结节，TI-RADS分类3类。垂体MR结果(图1A)示:垂体局部向左下增大，局部突入蝶窦，垂体腺瘤不除外？肝胆胰增强MR结果示:未见明显异常。SPECT甲状旁腺显像(图1B、C)：甲状腺右叶后方低密度结节，核素明显摄取增高，考虑甲状旁腺腺瘤，请结合临床。68Ga-NOC(全身)正电子发射计算机断层显像-CT(PET-CT)检查结果(图1D)示：(1)胰尾部2个结节状等密度灶，呈68Ga-DOTA-NOC摄取异常增高，多考虑神经内分泌瘤(胰岛细胞瘤？)。(2)腹腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结。(3)双侧胸腔少量积液。结合68Ga-NOC(全身)PET-CT检查结果、垂体MR结果、SPECT甲状旁腺显像结果、甲状旁腺激素水平升高，考虑同时患有胰岛细胞瘤、垂体腺瘤、甲状旁腺腺瘤。初步诊断：MEN1型。垂体腺瘤未对周围组织产生压迫症状，予多巴胺激动剂溴隐亭治疗；甲状旁腺腺瘤和胰岛细胞瘤均具有手术指征，根据病人及家属的意愿，暂不考虑同行甲状旁腺腺瘤切除术，优先治疗胰岛细胞瘤，于2020年11月17日全身麻醉下结合术中B超行胰体部腺瘤剜除+胰尾部分切除术，术中监测血糖变化，术前血气分析血糖2.1 mmol/L，剜除胰体部肿瘤10 min后血气分析血糖4.0 mmol/L，胰尾部分切除后测血气分析血糖7.8 mmol/L，手术成功。术后病理结果(图2)示:神经内分泌肿瘤(NET) G1。免疫组化:CK8/18(+),CK19(+),Syn(+),Cga(+),CD56(+),癌胚抗原(-),CA199(-)，P53(-)，PHH3(<2个/10HPF),Ki67(约2%)。病人术后恢复可，无头晕、发热、腹痛等不适，住院期间血糖监测正常，术后第3天恢复通气，术后第7天腹腔引流管未见渗液，予拔除腹腔引流管，术后第10天痊愈出院。出院1个月后回院复查，无头晕、发热、腹痛等不适，空腹血糖5.50 mmol/L，血常规、电解质、血清淀粉酶正常，治疗效果良好，未见胰腺炎、胰瘘并发症。

图1 影像学检查 A.垂体肿物MR(箭头所指)；B.SPECT右侧甲状旁腺腺瘤同机CT断层(十字坐标所指)；C.SPECT右侧甲状旁腺腺瘤显像2 h延迟相(十字坐标所指)；D.68Ga-NOC(全身)PET-CT定位出2个胰腺肿瘤(十字坐标所指)

图2 病理检查 A.部分胰尾手术标本；B.术后标本切片镜下观(HE染色，×100)

讨 论

MEN是指病人先后或同时存在两个或两个以上的内分泌肿瘤或增生，呈常染色体显性遗传，可分为1型和2型。1型主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，但临床表现极不一致，即累及腺体的种类数不一，除前述三种肿瘤外，还可伴有其他内分泌腺或非内分泌组织肿瘤，如肾上腺、甲状腺和松果体等，因此临床确诊难度较大，容易误诊漏诊。本病例同时患有甲状旁腺腺瘤、胰岛细胞瘤、垂体腺瘤，临床上极为少见，以恶性低血糖为首见症状者更为罕见，而且恶性低血糖也是MEN1型病人早期主要死亡原因，应引起重视[1]。

胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)临床上常根据是否伴随相应的内分泌症状，分为功能性和无功能性，文献提示约15%的无功能性pNET为MEN1型[2]，并且通常是多发性，无症状或引起压迫症状。准确诊断无功能的pNET在临床上具有重要意义，其主要原因有以下三个：(1)这些肿瘤可能具有恶性病程，是MEN1病人最常见的死亡原因。(2)多项研究表明，与其他功能正常的肿瘤相比，无功能的pNET与更差的预后相关；(3)不存在临床综合征和特定生物标记的可导致延迟诊断，这增加了死亡率[3-4]。功能性pNET主要根据分泌激素不同其临床症状各异，包括常见的胰岛素瘤和胃泌素瘤，及罕见的胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等[5]。MEN1胰岛素瘤通常表现为多个的良性病变[6]，在MEN1型的背景下，胰岛素瘤是第二大最常见的功能性胰腺肿瘤。低血糖和Whipple三联征，是约10%MEN1型综合征病人的第一临床表现特征[7-8]。

本病例在肝胆胰增强MR结果检查中并未检出异常，CT/MRI对<8 mm胰腺占位诊断具有一定的局限性，68Ga-NOC(全身)PET-CT检查结果示胰尾部2个结节状等密度灶，呈68Ga-DOTA-NOC摄取异常增高，而术中结合B超探查发现胰体部0.5 cm占位病变1个，胰尾部1 cm大小占位病变2个，0.5 cm的1个。因此对于低血糖首诊症状MEN1型病人，虽然其临床症状明显，但合理选用检查、做出准确诊断至关重要。临床上除上述检查方法外常有:(1)胰腺数字减影血管造影(DSA)，通过减影消除周围软组织及骨骼的重叠，动态观察造影整个过程，胰岛细胞瘤检出率为87.5%，且对于一些被误认为血管的高密度影能够很好地区分，对于CT/MRI表现不明显的病灶能很好诊断。因其有创检查，一般不作为首选。(2)SonoVue超声造影，SonoVue作为一种新型的造影剂只存在于血管内，能够检查组织内低流速、低流量的血流信号，提高病灶检查率，具有价廉、简易、阳性率高(94.1%)的特点。各种检查均有各自的优点及局限性，对于高度怀疑合并胰岛素瘤的MEN1型病人，应结合疾病特点、检验检查结果，做出准确诊断，避免误诊漏诊。

胰岛素瘤是pNET的一种，手术治疗是现今唯一可能治愈pNET的方法，但对于<2 cm的无功能pNET是否需要手术治疗目前尚有争议，而功能性pNET特别是伴恶性低血糖病人应尽早手术治疗，避免长期低血糖状态对中枢神经造成损伤。手术方式的选择根据肿瘤大小、位置、病人身体状况而定，对于MEN1型背景下的pNET病人，胰腺内常表现多个病灶，术中须结合超声尽可能找到所有病灶，还可确定肿瘤与胰管、血管的关系，确定手术切除范围，避免术中出血风险及术后胰管狭窄、胰瘘发生。手术方式选择应尽可能保留胰岛功能，有学者认为<2 cm的G1级别pNET行肿瘤剜除术[9-11]，胰尾部行肿瘤范围内胰尾部分切除术，以降低复发率、提高病人生活质量。