替罗非班联合依达拉奉对急性脑梗死患者血小板功能、脑血流量及氧化应激指标的影响

司亚克，赵祚翔

1.河南省胸科医院神经内科河南 郑州 450000；2.郑州人民医院神经内科，河南 郑州 450000

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)具有起病急、病情进展快且危重等特点，可造成永久性残障甚至死亡，预后较差[1-3]。静脉溶栓为ACI有效治疗手段，但由于部分患者入院时已错过溶栓时间窗，丧失溶栓治疗时机，对此类患者多以抗凝、改善微循环、神经保护治疗为主[4]。依达拉奉为脑保护剂之一，可清除自由基，阻止脂质过氧化，抑制脑细胞、神经细胞及血管内皮细胞氧化损伤[5]。替罗非班属新型抗血小板聚集药物，经静脉给药后起效快，可有效抑制血小板聚集与血栓形成[6]。本研究旨在分析替罗非班与依达拉奉联合对ACI患者血小板功能、脑血流量及氧化应激指标的影响，以期为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月至2020年10月河南省胸科医院神经内科收治且符合以下纳入和排除标准的126例ACI患者进行前瞻性研究，以随机数字表法分为观察组和对照组，每组63例。两组患者的性别、年龄、体质量指数(BΜI)、发病至入院时间、梗死部位、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知晓本研究并签订知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中ACI临床诊断标准，且经头颅ΜRI或CT检查确诊；(2)首次发病，发病至入院治疗时间＞6 h，但＜24 h；(3)近1个月未服用阿司匹林、氯吡格雷等影响血小板功能类药物；(4)近1个月无明显创伤史、无手术史及重大出血史。

1.2.2 排除标准 (1)脑出血者；(2)肝、心、肾等脏器出现器质性病变者；(3)年龄＞80岁者；(4)合并感染、恶性肿瘤者；(5)合并免疫系统、精神系统疾病者；(6)存在替罗非班、依达拉奉使用禁忌证者。

1.3 治疗方法 两组患者均采取抗感染、降脂、降压、维持水电解质平衡、扩充血容量、营养支持等常规治疗。常规治疗基础上，给予对照组依达拉奉(长春海悦药业股份有限公司，国药准字H20203178)治疗：30 mg依达拉奉加100 mL生理盐水，静滴，30 min内滴完，2次/d。观察组患者则采用替罗非班(沈阳新马药业有限公司，国药准字H20153199)联合依达拉奉治疗：依达拉奉治疗方法、剂量与对照组一致。替罗非班：12.5 mg替罗非班加250 mL生理盐水，持续静脉泵注，前30 min时泵注速度为0.4μg/(kg·min)，而后泵注速度为0.1μg/(kg·min)，泵注完毕后继续予以依达拉奉及常规治疗至2周。两组均治疗2周。

1.4 检测方法 分别于治疗前、治疗1周、2周后采集患者清晨空腹静脉血样6 mL，取3 mL血样离心处理，取血浆，以免疫比浊法测定血浆血小板聚集率(PAgT)，直接计数法测定血浆血小板黏附率(PAdT)，酶联免疫吸附法测定血浆血小板P选择素(P-selectin)水平；将另3 mL血样以离心机离心处理15 min(转速3 000 r/min，离心半径8 cm)，取血清，以羟胺法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(ΜDA)水平，酶联免疫吸附法测定血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)水平，试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司，操作严格按试剂盒说明书执行。

1.5 观察指标 (1)临床疗效：评价标准[8]：治疗2周后患者的美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)分值较治疗前提高＞17%为恶化；NIHSS分值较治疗前降低或提高≤17%为无变化；NIHSS分值较治疗前降低18%～45%为进步；NIHSS分值较治疗前降低46%～90%，且病残程度为1～3级为显著进步；NIHSS分值较治疗前降低＞91%，且病残程度0级为基本痊愈，总有效率=(进步+显著进步+基本痊愈)/63×100%。(2)血小板功能指标：治疗前、治疗1周、2周后比较两组患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平。(3)脑血流量指标：治疗前、治疗1周、2周后应用经颅多普勒超声(咸阳康荣信数字超声系统有限责任公司，CVS-9000)测定并比较两组患者的大脑中动脉的平均血流速度(Vm)、收缩期峰值血流速度(Vs)、舒张末期血流速度(Vd)水平。(4)氧化应激指标：治疗前、治疗1周、2周后比较两组患者的SOD、ΜDA、GSH-px水平。(5)神经功能缺损程度：治疗前、治疗1周、2周后以NIHSS量表评价两组患者的神经功能缺损程度，该量表总分0～42分，分值越低神经功能缺损程度越低[9]。(6)日常生活能力：治疗前、治疗1周、2周后日常生活能力，以日常生活活动能力量表(BI)评价，总分0～100分，分值越高日常生活能力越高[10]。(7)治疗期间不良反应。

1.6 统计学方法 应用SPSS21.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较行配对t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后的临床疗效比较 治疗2周后，观察组患者的总有效率为93.65%，明显高于对照组的79.37，差异有统计学意义(χ2=5.508，P=0.019＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的血小板功能指标比较 两组患者治疗前的PAgT、PAdT、P-selectin水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗1周、2周后的PAgT、PAdT、P-selectin水平均较本组治疗前降低，且组间比较观察组各时间点的PAgT、PAdT、P-selectin水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血小板功能指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血小板功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

时间治疗前治疗1周后治疗2周后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数63 63 63 63 63 63 PAgT(%)36.71±4.68 37.94±5.02 1.423 0.157 30.28±3.96a 34.92±4.35a 6.261 0.001 26.95±2.62a 31.47±3.16a 8.740 0.001 PAdT(%)43.68±5.53 44.41±6.09 0.704 0.483 35.62±3.75a 40.06±4.58a 5.954 0.001 33.96±2.83a 36.84±3.49a 5.088 0.001 P-selectin(μg/L)16.48±3.42 17.29±4.35 1.162 0.248 11.58±2.46a 14.62±3.67a 5.461 0.001 9.27±2.19a 12.39±3.04a 6.610 0.001

2.3 两组患者治疗前后的脑血流量指标比较 两组患者治疗前的Vm、Vs、Vd水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗1周、2周后的Vm、Vs、Vd水平均较本组治疗前提高，且组间比较观察组各时间点的Vm、Vs、Vd水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的脑血流量指标比较(±s，cm/s)

表4 两组患者治疗前后的脑血流量指标比较(±s，cm/s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

时间治疗前治疗1周后治疗2周后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数63 63 63 63 63 63 Vm 43.63±5.68 41.85±6.45 1.644 0.103 49.18±7.36a 44.37±6.85a 3.797 0.001 55.82±8.33a 50.59±7.74a 3.651 0.001 Vs 68.29±8.10 66.47±7.08 1.343 0.182 79.57±10.06a 72.81±8.64a 4.046 0.001 87.13±11.47a 80.64±9.95a 3.393 0.001 Vd 21.25±4.47 20.09±3.73 1.582 0.116 27.19±5.63a 23.27±4.18a 4.437 0.001 29.76±6.14a 26.08±5.45a 3.558 0.001

2.4 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较 两组患者治疗前的血清SOD、ΜDA、GSH-px水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗1周、2周后的血清SOD、GSH-px水平均较本组治疗前提高，且组间比较观察组各时间点血清SOD、GSH-px水平明显高于对照组，ΜDA水平均较本组治疗前降低，且组间比较观察组各时间点ΜDA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的氧化应激指标水平比较(±s)

表5 两组患者治疗前后的氧化应激指标水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

时间治疗前治疗1周后治疗2周后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数63 63 63 63 63 63 SOD(U/mL)73.68±10.72 71.50±12.18 1.066 0.288 113.69±19.38a 94.75±14.52a 6.208 0.001 124.06±23.27a 108.72±16.49a 4.269 0.001 ΜD(mmol/L)12.07±1.92 12.49±2.03 1.193 0.235 6.84±1.19a 9.58±1.68a 10.564 0.001 5.46±0.98a 7.29±1.36a 8.665 0.001 GSH-px(μmol/L)27.59±5.86 29.16±4.94 1.626 0.107 62.70±7.25a 49.86±6.14a 10.727 0.001 74.41±8.63a 65.32±6.85a 6.548 0.001

2.5 两组患者治疗前后的NIHSS、BI评分比较 两组患者治疗前的NIHSS、BI评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗1周、2周后的NIHSS评分较本组治疗前降低，且组间比较观察组各时间点NIHSS评分明显低于对照组，BI评分较本组治疗前提高，且组间比较观察组各时间点BI评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后的NIHSS、BI评分比较(±s，分)

表6 两组患者治疗前后的NIHSS、BI评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数63 63治疗前15.87±4.26 16.59±3.83 0.998 0.320治疗1周后7.64±1.28 a 10.05±2.19a 7.541 0.001治疗2周后4.09±0.82a 6.14±1.06a 12.142 0.001治疗前46.28±4.72 44.59±5.30 1.890 0.061治疗1周后61.03±7.26a 54.92±6.31a 5.042 0.001治疗2周后69.47±8.20a 63.04±7.15a 4.691 0.001 NIHSS评分 BI评分

2.6 两组患者的不良反应比较 治疗期间两组患者均未见出血不良反应，头晕头痛、皮肤过敏反应、胃肠道反应、AST轻度增高等其他不良反应均较轻微，停药后消失，不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.896，P=0.344＞0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)

3 讨论

ACI主要是因脑部动脉狭窄或闭塞，致使脑组织血供中断或急剧减少，进而引起脑组织缺血性坏死导致，如何早期增加脑组织血供，改善神经功能为疾病治疗关键[11-12]。依达拉奉可降低黄嘌呤与次黄嘌呤氧化酶活性度，抑制自由基形成，减轻脂质过氧化反应；且可抑制白三烯生成，减轻炎症反应，保护血管内皮细胞、神经细胞与脑细胞，缓解脑水肿，防止迟发性神经元凋亡，减轻神经功能障碍程度[13-14]。本研究中，单独应用依达拉奉治疗后总有效率为79.37%，且临床各指标得以一定程度改善。刘秀颖等[15]研究也报道，应用依达拉奉治疗可显著减轻患者神经功能缺损程度，提升日常生活能力，支持本研究结果。

抗血小板聚集也是治疗ACI的重要治疗途径，氯吡格雷、阿司匹林为经典抗血小板聚集药物，但起效相对较慢，且部分患者存在氯吡格雷、阿司匹林抵抗现象，降低临床应用效果[16]。替罗非班为新型抗血小板药物，闫丽等[17]研究报道，替罗非班应用于ACI患者可改善患者神经功能与日常生活能力，提升疗效。本研究中，经治疗，观察组患者的总有效率为93.65%，且NIHSS评分低于对照组，Vm、Vs、Vd水平于BI评分高于对照组，与上述研究相符。表明应用替罗非班与依达拉奉结合治疗ACI可改善脑血流量，减轻神经功能缺损程度，提高日常生活能力，增强疗效。分析原因为，替罗非班可与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻碍血小板与纤维蛋白原交联，阻止血小板聚集，抑制血栓生成，改善脑血流量，保护脑组织与神经元；且研究报道，替罗非班还可刺激内皮细胞迁移及增殖，加速损伤组织修复，减轻神经功能缺损程度[18]。

临床研究证实，血小板活化、黏附、聚集与ACI发病进程中具有重要作用，活化血小板可参与脑组织缺血损伤发生、进展与转归过程[19-20]。PAgT、PAdT为引起血小板聚集而产生血栓重要基础条件，可反映血小板活化情况，且可促进血栓-炎症级联反应，加剧病情进展；P-selectin为血小板活化后α颗粒释放重要标志物，与血小板活化程度密切相关[21]。本研究显示，经治疗，观察组患者的PAgT、PAdT、P-selectin水平低于对照组。表明应用替罗非班与依达拉奉结合治疗可阻止血小板活化，改善血小板功能。分析原因与替罗非班可有效抑制血小板聚集、阻止血栓形成，进而增强抗血小板效果有关。此外，氧化应激反应可贯穿ACI病情发生、发展各个环节，当脑缺血时，细胞内自由基会异常分泌并蓄积，且清除自由基相关酶活性度下降，导致氧化/抗氧化失衡，加剧脑组织损伤[22]。SOD、ΜDA、GSH-px均为重要氧化应激指标，其中SOD为一种与细胞氧化代谢有关的蛋白质，能清除超氧阴离子与脂质过氧化物，表达与机体清除氧自由基能力呈正相关；ΜDA为脂质过氧化反应降解产物，表达可直接反映机体氧自由基含量与脂质过氧化反应的程度；GSH-px为过氧化物分解酶，可反映机体抗氧化能力[23-24]。本研究显示，经治疗，观察组患者的血清SOD、GSH-px水平高于对照组，ΜDA水平低于对照组。提示应用替罗非班与依达拉奉结合治疗可减轻氧化应激反应。周世泰等[25]研究报道，联合应用替罗非班可抑制老年急性ST段抬高型心肌梗死患者氧化应激反应激活，支持本研究结果。但替罗非班抑制氧化应激反应的具体机制仍有待将来进一步探讨。另由本研究可知，应用替罗非班与依达拉奉结合治疗并不会显著增加不良反应发生风险，治疗期间安全性好。

综上所述，联合应用替罗非班与依达拉奉治疗ACI能改善血小板功能，增加脑血流量，缓解氧化应激反应，降低神经功能缺损程度，提升日常生活能力，临床治疗效果显著且安全性良好。