玉液汤对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的影响

焦素杰 冯晓 张娜

摘要 目的：觀察玉液汤对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化疗效及其对外周血T淋巴细胞和相关细胞因子影响性。方法：选取2017年4月至2019年4月德州市中医院收治的2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者98例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组49例。对照组常规西医降糖、降脂等治疗，观察组在对照组基础上加用汤剂玉液汤口服，均治疗8周。观察各组血糖、氧化应激、T淋巴细胞及其细胞因子、炎症介质等指标变化。结果：1）2组疗程完成时辅助性T细胞（Th1）、Th17、白细胞介素-2（IL-2）、IL-17、γIFN和氧化指标丙二醛（MDA）、8-异前列腺素F2a（8-ios-PGF2a）较治疗前均显著下降（P<0.05），而Th2、调节性T细胞（Treg）、IL-4、IL-6、1L-10及和氧化指标超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组以上指标均显著优于对照组（P<0.05）。2）2组疗程完成时同型半胱氨酸（Hcy）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05）。3）2组疗程完成时空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、颈动脉中膜厚度（IMT）较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05）。4）观察组显效率、总有效率分别为53.06%、89.79%，显著高于对照组的34.69%、75.51%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：玉液汤可有效减轻2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化颈动脉狭窄程度，其作用机制可能与抗炎和抗氧化应激有关。

关键词 玉液汤;2型糖尿病;颈动脉粥样硬化;T淋巴细胞;细胞因子;氧化应激;炎症介质;颈动脉中膜厚度

Effect of Yuye Decoction on Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Carotid Atherosclerosis

JIAO Sujie，FENG Xiao，ZHANG Na

（Endocrinology Department，Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dezhou 253000，China）

Abstract Objective：To observe the therapeutic effect of Yuye Decoction on type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis and its effect on peripheral blood T lymphocytes and related cytokines.Methods：A total of 98 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis admitted to Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from April 2017 to April 2019 were selected as the research objects and were randomly divided into a control group （n=49） and an observation group （n=49）.The control group was treated with routine Western medicine for lowering blood sugar and lipid，while the observation group was treated with Yuye Decoction on the basis of the control group for 8 weeks.The changes of blood glucose，oxidative stress，T lymphocytes and their cytokines and inflammatory factors were observed in each group.Results：1） At the end of the course of treatment，the levels of helper T cells （Th1），Th17，interleukin-2 （IL-2），IL-17，γIFN，malondialdehyde （MDA） and 8-isoprostaglandin F2a （8-ios-PGF2a） in the 2 groups were significantly lower than those before treatment.However，Th2，（Treg），IL-4，IL-6，1L-10 of regulatory T cells and superoxide dismutase （SOD） and glutathione peroxidase （GSH-Px） of regulatory T cells were significantly higher than those before treatment，and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.2） At the end of treatment，homocysteine （Hcy），procalcitonin （PCT），hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in both groups were significantly lowered （P<0.05），and those in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.3） At the end of the course of treatment，fasting blood glucose （FBG），2-hour postprandial blood glucose （2 hPBG），glycosylated hemoglobin （HbA1c） and carotid intima-media thickness （IMT） in the 2 groups were significantly lower than those before treatment，and those in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.4）The markedly effective rate and total effective rate of the observation group were 53.06% and 89.79% respectively，which were significantly higher than 34.69% and 75.51% of the control group （P<0.05）.Conclusion：Yuye Decoction can effectively reduce the Degree of carotid artery stenosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis，and its mechanism may be related to anti-inflammatory and antioxidant stress.

Keywords Yuye Decoction; Type 2 diabetes mellitus; Carotid atherosclerosis; T lymphocyte; Cytokines; Oxidative stress; Inflammatory factors; Carotid media thickness

中图分类号：R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.020

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是我国主要慢性疾病之一，因糖脂代谢紊乱容易造成心血管意外，流行病学调查显示，T2DM患者血糖、血压和血脂控制正常率仅为5%，因阿司匹林使用率偏低，T2DM合并冠心病患者发生心血管意外是非合并冠心病的2～4倍，而T2DM患者中有1/2合并有冠心病，有2/3的T2DM患者死于冠心病，临床上有2/3的心脏疾患中有2/3患有糖尿病或糖耐量异常[1]。T2DM合并冠心病发病机制复杂，涉及糖基化终产物、蛋白激酶激活和氧化应激以及炎症反应免疫等方面，故要早期采用有效措施进行积极干预。因T2DM合并颈动脉粥样硬化（Carotid Atherosclerosis，CAS）均为全身性疾病，西医在治疗上尚无特异性方法，以降糖调脂和促进微循环为主，而中医强调辨证论治和整体观念，安全性高，对T2DM合并动脉粥样硬化有重要作用。中医将此病归属为“消渴胸痹”“糖心病”范畴，记载称“厥阴病，消渴重，心中痛”，“消渴，气上撞心，心中疼热”，因消渴日久，损伤肾脾，脏器功能失调，心脉受损而致胸痹。其病机首为气虚，兼有阴虚、阳虚，血瘀和痰浊是导致消渴胸痹的重要病理因素。中医在治疗上以益气养心、理气通脉、化痰益气通脉。玉液汤具有养阴生津、固肾止渴作用，现代医学认为，该汤剂具有降糖调脂，抗氧化和改善胰岛素抵抗作用，能调节免疫网络，防治并发症作用[2]，本次研究采用玉液汤治疗T2DM合并CAS取得很好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2019年4月德州市中医院收治的T2DM合并CAS患者98例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组49例。对照组年龄（61.44±4.51）岁，T2DM病程（7.11±1.45）年，CAS病程（3.04±0.87）年，男29例，女20例，合并高血压13例，高血脂9例，骨质疏松5例，体质量指数（26.11±0.64）kg/m2;观察组年龄（61.46±4.49）岁，T2DM病程（7.09±1.43）年，CAS病程（3.02±0.86）年，男28例，女21例，合并高血压14例，高血脂10例，骨质疏松6例，体质量指数（26.09±0.62）kg/m2。2組患者在性别、年龄、病程、体质量指数、并发症上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 中医诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则》进行，辨证为消渴胸痹，证型为气阴两虚兼痰或瘀证。主证为疲乏无力、易出汗、口苦口干，心悸失眠;次证为舌红少津、嗜食肥甘、胸闷刺痛、唇舌紫暗，苔厚腻，舌有瘀斑，脉滑或涩[3]。西医诊断标准：参考T2DM诊断标准《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》进行，具有典型糖尿病症状即多饮、多食、对尿和体质量下降，加上随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L[4]。CAS诊断标准参考《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》进行，均经冠状动脉造影确诊。

1.3 纳入标准 1）年龄18～70岁之间，性别不限;2）符合中医、西医诊断标准;3）病情稳定，入院时评估无需抢救等急救处理;4）均签署知情同意书，依从性好，能按时服用药物，没有参与其他临床研究者。

1.4 排除标准 1）1型糖尿病或出现糖尿病酮症酸中毒者;2）合并不稳定型心绞痛或心脏手术史者，合并充血性心力衰竭、心律失常者;3）酗酒或有其他不宜药物试验者;4）合并严重感染者;5）病情恶化，需采取紧急处理者;6）因各种原因自动退出试验者。

1.5 脱落与剔除标准 1）同时参与2个或以上的临床研究者;2）依从性差，未按规定服药者;3）未完成随访者。

1.6 治疗方案 对照组予以常规处理，糖尿病饮食，病戒除烟酒，适当运动，采用胰岛素或口服降糖药物降低血糖;阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078）100 mg口服，1次/d;血脂异常则阿托伐他汀片（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258）10 mg口服，1次/d。观察组在对照组基础上加用玉液汤加减治疗，药物组成有山药、太子参、丹参、天花粉各20 g，黄芪30 g，知母、葛根、五味子、鸡内金、川芎、陈皮各10 g，红曲、甘草各5 g，三七（冲服）3 g。且随症加减，五心烦热加麦冬、生地黄各10 g;肢体困重有痰浊中阻加苍术、白术各10 g;胸闷刺痛加红花、地龙各10 g;心悸失眠加柏子仁、酸枣仁各10 g;气虚汗出增加黄芩、太子参剂量;潮热盗汗加龙骨、牡蛎各10 g;小便频数加生地黄、山茱萸各10 g。以上药物水煎煮，取汁300 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗8周。

1.7 观察指标及方法

1.7.1 T淋巴细胞及其细胞因子 比较2组治疗前、疗程完成时T淋巴细胞及其细胞因子变化并比较[5]。检查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取静脉血，采用流式细胞仪检测辅助性T细胞（Th1）、Th2、Th17和调节性T细胞（Treg），采用酶联免疫吸附试验法检测白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-10、干扰素-γ（γIFN），试剂和仪器均由武汉博士德有限公司提供。

1.7.2 炎症介质 比较2组治疗前、疗程完成时同型半胱氨酸（Hcy）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）变化并比较。检查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取静脉血，IL-6、TNF-α采用酶联免疫吸附试验法检测，余指标采用免疫荧光法检测，试剂和仪器均由南京建设科技有限公司提供。

1.7.3 血糖和颈动脉中膜厚度 比较2组治疗前、疗程完成时空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）变化并比较[6]。检查前禁止影响药物治疗3 d，前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取静脉血，采用葡萄糖氧化酶法检测，试剂由南昌嘉德科技有限公司提供。颈动脉中膜厚度（IMT）采用多功能彩超诊断仪进行，仪器由美国飞利浦公司提供，以7～10 MHz将探头测量频率，部位为颈总动脉球部膨大起始处10 mm内最厚处，连续测量3次取平均值纳入统计。

1.7.4 氧化应激功能 比较2组治疗前、疗程完成时氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、8-异前列腺素F2a（8-ios-PGF2a）变化并比较。检查前禁止影响药物治疗3 d，前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取静脉血，SOD采用黄嘌呤氧化酶法检测，MDA采用硫代巴比妥酸法检测，其他采用酶联免疫吸附试验法检测。试剂均由北京晟仁科技有限公司提供。

1.8 疗效判定标准 将糖化血红蛋白下降幅度作为疗效评定指标，HbA1c下降≥1%为显效;HbA1c下降0.3%～1%为有效;HbA1c下降<0.3%为无效[7]。总有效率=显效率+有效率。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者T淋巴细胞及其炎症介质比较 2组患者疗程完成时Th1、Th17、IL-2、IL-17、γIFN较治疗前均显著下降（P<0.05），而Th2、Treg、IL-4、IL-6、1L-10较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组以上指标均显著优于对照组（P<0.05）。见表1～2。

2.2 2组患者炎症介质等指标比较 2组患者疗程完成时Hcy、PCT、TNF-α、hs-CRP较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者血糖和IMT指标比较 2组患者疗程完成时FBG、2 hPBG、HbA1c、IMT较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者疗效比较 观察组显效率、总有效率分别为53.06%、89.79%，显著高于对照组的34.69%、75.51%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者氧化应激指标比较 2组患者疗程完成时8-ios-PGF2a、MDA較治疗前均显著下降（P<0.05），而SOD、GSH-Px较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组以上指标均显著优于对照组（P<0.05）。见表6。

3 讨论

T2DM会导致脂代谢紊乱，出现高脂血症，诱导冠状动脉粥样硬化，有研究称糖尿病是一种心血管疾病，因糖尿病自主神经病变会减弱冠心病缺血症状。而炎症反应始终伴随CAS的发生发展全过程，长期过度炎症介质刺激，可导致不良心血管事件发生，炎症介质可作为动脉粥样硬化诊断标志物[8]。糖尿病中氧化还原反应增多，产生大量氧自由基，引起氧化应激，影响心肌细胞功能，促使内皮细胞功能受损，造成血管功能障碍[9]。故T2DM合并CAS影响因素众多，机制复杂，中医药具有多层次、多靶点作用特点，可从多方面发挥治疗作用。

中医认为TWDM病机特点是阴虚燥热，日久则成瘀，炼津成痰，燥热之邪耗气损阴，气随津脱，气血不通则成瘀，气不行津则成痰湿，痰浊瘀血促使心脉闭阻，形成消渴胸痹[10]。在治疗上宜益气养阴、兼顾化瘀通络和化痰消浊。在玉液汤中黄芪能补益肺脾之气，得葛根能助升元气;山药补脾益胃、生津益肺，补肾涩精;知母、天花粉养阴生津、润燥止渴;五味子益气生津、收敛固肾[11];鸡内金运化水谷精微;加上太子参能益气健脾、生津润肺，和黄芪配伍能补气行血。丹参、三七活血化瘀止痛;川芎行气活血通络;半夏、陈皮化痰止咳;红曲健脾益胃，降压降脂，甘草调和诸药，全方能益气养阴、固肾止渴、化瘀消浊、通络止痛[12]。结合现代药理学，玉液汤具有以下药理作用[13-14]：1）能降低血脂水平，减轻内皮细胞糖基化，减轻全身氧化应激状态，降低亚硝酸盐形成损失动脉弹性，抑制低密度脂蛋白胆固醇被巨噬细胞形成泡沫细胞，减轻动脉硬化;2）增加内皮细胞生成，提高SOD活性;3）降低炎症反应;4）提高一氧化氮含量，一氧化氮是一种重要的内源性抗动脉粥样硬化介质，能舒张血管、抑制血小板聚集和黏附，抑制白细胞聚集，降低氧自由基生成，可减轻内皮细胞损伤。

PCT、Hcy和hs-CRP是重要炎症介质，参与动脉粥样硬化的发生发展，PCT、Hcy、hs-CRP水平和颈动脉病变支数和相关评分正相关[15]。T2DM患者颈动脉病变程度随血清炎症反应表现为PCT、Hcy和hs-CRP升高而加重。TNF-α可加剧T2DM局部炎症反应，TNF-α作用于胰岛素信号通路引起脂肪组织出现胰岛素抵抗，较多炎症介质通过多信号通路能干扰外周组织[16]。总之，炎症反应能阻断胰岛素信号通路，破坏胰岛B细胞，促进平滑肌和成纤维细胞增殖，加重动脉粥样硬化过程。同时炎症介质、巨噬细胞活化和上调会促进内皮损伤，引起动脉粥样硬化斑块形成。8-ios-PGF2a、MDA均是过氧脂质蓄积产生的氧化功能指标，说明机体氧化应激程度，氧化程度超过过氧化物则机体氧化和过氧化失衡，组织损伤程度重[17]。SOD和GSH-Px均有抗氧化作用，反映机体对过氧化物清除力，能抑制过氧化物合成和分泌[18]。结果显示，SOD、GSH-Px显著高于常规西医组，而余指标则均显著低于西医组，这一方面提示玉液汤能抑制炎症介质释放，调节机体氧化/抗氧化反应平衡，改善机体氧化应激和炎症反应状态，从而缓解T2DM和颈冠状动脉粥样硬化病变程度。结合在IMT和血糖指标均显著下降，这说明玉液汤能促进胰岛B细胞分泌，能抑制血糖，抑制炎症反应，故动脉内膜厚度下降。

T淋巴细胞在T2DM合并CAS中发挥重要作用，Th细胞亚群中Th1和Th17比例升高，Th2和Treg比例下降会引起机体炎症反应，在代谢综合征、肥胖和冠心病患者中外周血和脂肪组织Th细胞比例失衡，Treg比例下降[19]。其中Th1会分泌IL-2和γIFN增强机体免疫功能，Th2能分泌IL-4、IL-6在体液免疫中发挥首要作用，能抑制细胞免疫应答。Th17细胞分泌IL-17，活化蛋白激酶，募集炎癥反应细胞，促进免疫应答[20]。Treg细胞动脉IL-10，抑制T细胞功能和抑制细胞免疫应答[21]。结果显示，Th1、Th17经治疗后显著下降，且在IL-2、IL-17、γIFN上较治疗前显著下降，而Th2、Treg均显著上升，且在IL-4、IL-6、IL-10上显著升高，这证实T2DM合并GAS患者Th1、Th17功能活跃，Th2和Treg功能减弱，和疾病进展程度明显相关。

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（2019-10-15收稿 责任编辑：苍宁）