“运动模拟药”是不可阻挡的潮流吗？

编译 莫庄非

生物学家罗纳德·埃文斯似乎正引领一轮通过“以药代炼”提高身体机能的浪潮，神奇的健康革命正在进行中。

新革命缘起于一种名为GW1516的药物，其于20世纪90年代初由英国葛兰素史克公司联合其他机构共同研发，原本旨在帮助治疗各类心血管疾病以及糖尿病和肥胖症等病症，然而如今的它却成了一款炙手可热的“运动模拟药”——自行车竞速者、跑步运动员、拳击手、健美健体的人都了解它，其中很多人（尤其是健美运动员）还使用了GW1516来让自己的身材和机能更上一层楼。当然，大多数正规的竞技体育比赛都禁止运动员服用此药。

运动模拟药的故事始于2002年。当时在加州索尔克研究所工作的罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）正围绕小鼠的身体机能开展一些实验。他将GW1516喂给健康状况较差的小鼠，原本预期药物会对它们的脂肪代谢产生一定影响，结果发现服药小鼠在跑步轮上的运动里程是对照组小鼠的2倍。“肥宅”小鼠竟转变为耐力型“跑客”。从那以后，埃文斯便长期致力于GW1516的研究——不仅仅是要让它科学地助力精英运动员，更希望令其惠及广大人民群众。

我们都知道运动确实是最好的健康药物。让你的身体动起来，即便只是少量活动，你也可因此获益，你的筋骨会更强健，头脑也变得更机敏。可如果你能通过服下某种药丸而无须任何体育活动来收获和运动差不多的健康益处的话，会发生什么事情？这个问题——以及埃文斯围绕GW1516开展的工作——掀起了药物探索的新运动。随着埃文斯等人的研究成果越来越接近临床，关于如何使用此类疗法的争论也越发激烈。但无论如何，一场医疗保健革命正在进行中。

许多人都把锻炼当作一种减重手段，但运动的好处远不止于此。锻炼几乎在挑战人体的每个器官，刺激细胞生长和修复，还会引起新陈代谢的广泛变化，从而预防肥胖和新陈代谢异常（如糖尿病和癌症），其他方面的好处还包括改善心血管系统状态，提升认知能力、记忆力和情绪水平，甚至延长寿命。

然而，我们大多数人的运动量都不够。曾有研究团队招募了来自超过100个国家（地区）的成年志愿者开展大规模调查，结果发现31%的人缺乏锻炼。世界卫生组织建议人们每周至少进行2.5小时的适度运动，但在现实生活中，全世界1/4的人口根本做不到这一点。

也没有人能就此给出行之有效的补救方案。埃文斯表示，单纯口头鼓励人们多吃健康食物多做运动是行不通的。我们大多数人都会因为各种原因难以自由决定自己的运动量。埃文斯表示，将运动放在药丸中，“将使不便运动的人获得一些好处”。

首先需要弄清楚体育锻炼是如何发挥作用的。在这方面，我们所了解的大多数内容都是关于有氧耐力训练的。这是因为旨在探究运动生理学的实验大部分开展于小鼠和大鼠群体，它们善于在轮子里头进行耐力跑，但相当不愿意去做无氧的举重物。

肌肉就像控制调度的中心，承载着某些蛋白质，而这些蛋白质可以感知人体活动的增加，并通过推动广泛的生理变化来应对挑战。诸如能量水平下降或肌肉收缩产生大量钙离子之类的信号，这可触发信使分子的释放。释放的信使分子流向各个器官，并引发其中一系列反应，例如，它们可能要求大脑生长出新的神经元，或刺激骨骼变得更强壮。

埃文斯所构想的“运动模拟药”若要复制上述过程，就必须与大多数普通药物大不相同。药物都是靶向负责人体内特定工作的蛋白质的小分子，能帮助蛋白质更快地完成任务或停止工作。例如，他汀类药物可抑制制造胆固醇所需的蛋白质，因此有助于降低我们血液中的胆固醇水平。

而埃文斯使用的GW1516靶向一种称为“过氧化物酶体增殖物激活受体”（PPARdelta）的蛋白质。他形容PPARdelta是一个“轻触后即可激活广泛遗传程序的主开关”，随即产生的影响包括改变肌肉的组成——降低快肌纤维（运动时收缩速度快且有力，爆发力强，但持久力较差，是速度和力量的肌纤维基础）的含量，增加慢肌纤维（收缩速度慢，力量小，但持久力较强，是耐力的肌纤维基础）的比例。此外，PPARdelta还会促使机体从消耗糖类切换至燃烧脂肪。

2012年，波士顿达纳-法伯癌症中心的布鲁斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）发现了肌肉在运动时释放的一种激素，并将其命名为鸢尾素（irisin）。它是一个传递信息的化学信使，能传递信息给身体各个部位，令其进入锻炼模式。对于肥胖小鼠来说，鸢尾素水平升高将使其体内那些不活跃的白色脂肪转化为可高效燃烧的棕色脂肪——即便是在高脂饮食下，动物的体重也因鸢尾素而减轻。2018年，斯皮格曼和同事还阐清了鸢尾素触发骨骼变化的机制。

另一方面，英国南安普敦大学的阿里·塔瓦索利（Ali Tavassoli）发现了一种称为“化合物14”的小分子，它可间接激活一种名为腺苗酸活化蛋白激酶（AMPK）的代谢传感器。为验证化合物14能否取得对代谢紊乱的良好治疗效果，他和同事给小鼠安排高脂饮食，小鼠因此变得肥胖并出现了类似糖尿病的症状，接着，他们又让小鼠服用化合物14。塔瓦索利表示：“结果使我们感到震惊。”服用化合物14仅仅7日后，小鼠体重减轻，糖尿病症状消失。相比小鼠，使用二甲双胍治疗糖尿病（作用途径与化合物14类似）的患鼠体重反倒增加了。

塔瓦索利和同事在一项研究中指出，化合物14似乎对小鼠的代谢进行了“彻底的重新编程”，它们脂肪细胞的基因表达模式不再表征肥胖，而是与正常体重的小鼠相似。

埃文斯乐观地认为，人类与小鼠等动物没区别——如果激活PPARdelta或其他相似的“遗传程序的主开关”，我们的身体将重启运动的生理过程。用他的话说，按下此类开关可能就是从超重“肥宅”转向运动“达人”所需的全部。

锻炼大脑

不过其他研究人员对此提出异议。斯皮格曼认为：“所谓的‘运动模拟药’概念——服下几粒药丸就实现等价于锻炼的健康效果——是荒谬的。”斯皮格曼有两个重要的反对观点。其一，运动类型多种多样，每种运动起到的生理作用也不尽相同，这些生理作用所涉及的分子途径过于多样和复杂，某种单一药物根本无法打通全部途径。来自澳大利亚天主教大学的运动生理学专家约翰·霍利（John Hawley）同意斯皮格曼的说法：“永远不会出现一种能替代运动的药物。这是不可能发生的事情。”

以运动对精神健康的助益为例。有证据表明，锻炼肌肉能帮助人体清除血液里一种叫作犬尿氨酸（与抑郁症和精神疾病有关）的压力标志物。而在霍利看来，药物根本带不来环湖骑行或野外长跑所能带来的情绪提升。“我认为没有任何药物可做得到这一点。”

斯皮格曼的第二个担忧在于副作用。此前关于GW1516的研究之所以被叫停，原因就在于人们发现长期给予高剂量GW1516的小鼠会患上肿瘤。塔瓦索利担心，如果人们在还没完全了解GW1516的情况下就贸然服用此药以促进新陈代谢，可能会面临癌症风险。

佛罗里达大西洋大学的神经科学家亨利埃特·范普拉格（Henriette van Praag）给小鼠提供了一种通过与化合物14相同途径激活AMPK的化合物，过了一周，她发现用药小鼠的肌肉和大脑都因此受益，然而两周后，尽管小鼠的肌肉看起来仍状态不错，但其认知水平却惨不忍睹：它们的大脑炎症加剧，走迷宫时表现更糟糕。范普拉格解释道，运动结束后，机体会根据自己的生理状况随时间分配益处，但“这对药丸来说是极高的要求”。

范普拉格和塔瓦索利建议将运动模拟药用作临时辅助，给短期内难以正常运动的人——例如，刚经历完手术的康复者，以及生活在失重环境里的宇航员——提供健康替代方案。塔瓦索利表示：“理想的方式是短期用药，在恢复运动能力后积极锻炼并停用该化合物。”

另一方面，斯皮格曼对运动药的构想显然还有更宏大的画面。在他看来，这种药有望带来针对从骨质疏松症到肝病等一系列疾病的全新治疗方法。

斯皮格曼相信运动药在治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病方面前景广阔。有氧耐力运动对大脑有着很大影响，可增加血液流量，改善神经元的健康状况和连通性，甚至还能触发海马体（与记忆有关的大脑区域）内新神经元的形成——事实上，这也是已知的唯一方法。斯皮格曼发现，鸢尾素的前体可到达大脑，影响与神经发生有关的基因表达。他与麻省总医院的克里斯蒂安·兰（Christiane Wrann）合作，研究了鸢尾素对神经发生和认知的影响，并成立了一家小公司，旨在围绕鸢尾素基药物开展临床试验。

超越运动

范普拉格目前正研究另一种分子——组织蛋白酶b（cathepsinb）。她已经在小鼠、灵长类动物和人类中证明了组织蛋白酶b与运动后的记忆增强有关。范普拉格表示这项研究有望为存在认知问题的群体量身定制治疗方案，例如监测运动调节的生物分子的水平，并在必要时促进它们的生长。

目前，埃文斯正遵循与斯皮格曼相同的方法，开发用于治疗特定疾病的药物。这是因为综合促进健康的药物是无法获得监管部门批准的。埃文斯表示：“让某种药物获批的唯一方法就是让它具备治疗疾病的能力。”

埃文斯是位于马萨诸塞州波士顿Mitobridge公司的科学顾问。该公司正开发两种靶向PPARdelta的药物，用于治疗急性肾脏疾病，以及杜兴氏肌肉营养不良症（一种性联隐性遗传肌肉萎缩病，常见于男性，简称DMD）。这两种药物的工作方式与GW1516类似。在小鼠身上进行的测试显示它们对治疗DMD颇有助益，而在人类群体中开展的I期临床试验也表明它们是安全的。两种药物目前都处于II期临床试验阶段，研究人员正评估它们能否有效治疗人类疾病。

埃文斯认为，只要有能力靶向PPARdelta的某种药物被批准用于治疗某种疾病，那么至少美国的医生就可以自由地将其纳入“处方外”处方——也就是把它用于治疗其他任意疾病，这自然也给综合促进健康问题药物带来了便利。

对于某些人来说，运动模拟药盛行的未来场景有些吓人。范普拉格认为，解决现代人普遍缺乏运动的问题的方式应该是重新设计一套支持体育锻炼的社会体制，例如：修建更多的自行车道，宣传推广体育运动的益处。霍利担心，运动药可能会适得其反，因为它似乎给了人们一个懒惰的借口。

但埃文斯认为此类说法没有抓住重点。在他看来，廉价的垃圾食品和含糖量很高的饮料促使人们的新陈代谢变慢，高科技公司通过人工智能的精确判断把我们和电子屏幕牢牢捆绑，努力让人类摆脱这种生活方式而去拥抱更健康的体育锻炼虽然是非常正确的目标，但终究会以失败告终。

埃文斯坚信以药代炼是大势所趋，是未来社会的必然产物，面对各种健康问题和慢性疾病，我们不应等着它们上门，而是该提前做自我治疗。

资料来源NewScientist