急性脑出血病人不同时间血清VEGF、Hsp70水平变化及其临床意义

张素雅，朱 瑾，王 锋，胡春梅

急性脑出血多指非外伤导致的脑内血管破裂引起的急性出血，例如高血压脑出血，由于其发病急，病情变化迅速，使得其致残率、致死率较高，严重威胁到病人生命健康[1]。急性脑出血致死病因一般是由颅内血肿占位效应及脑组织水肿所致，同时血管内皮细胞因子等也刺激脑损伤，导致病情进一步恶化[2]。急性脑出血经CT确诊后，一般采用微创技术消除血肿，降低颅内压，缓解脑损伤，改善大脑血液循环而达到治疗目的[3]。然而在最佳手术时间的选择上，因个体差异较大，目前尚未有统一的标准。急性脑出血初期尽快消除血肿可以及时减少血肿对邻近组织压迫作用，减少血肿副产物及炎性因子对脑细胞的损伤，从而缓解脑组织损伤，有利于病人尽早康复[4]。但也有学者认为急性脑出血初期6 h内，由于未形成稳定血肿块，后期有继续扩大的风险，若此时进行手术，血管内皮相关因子释放增加，凝血功能异常，术后出血可能性较大[5]。本研究分析脑出血病人血管内皮生长因子(VEGF)、热休克蛋白70(Hsp70)水平的变化趋势，以研究不同治疗时机的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017年1月—2018年12月行微创血肿清除术治疗的急性脑出血病人164例。纳入标准[6-7]：经CT检查确诊为急性脑出血者，且行微创血肿清除术者；年龄51～75岁；出血时间24 h以内；肝、肾功能正常者。排除标准[6]：合并其他脑血管疾病者；合并颅内及其他感染者；其他原因出血，如脑外伤、血管畸形破裂等；凝血功能障碍。根据手术治疗时间分为观察组和对照组，各82例。观察组病人在发病后6 h手术，对照组病人在发病后6～24 h内手术。观察组，男45例，女37例；年龄52～74(68.73±5.63)岁；原发性高血压28例；出血部位：基底节38例，小脑10例，脑干11例，丘脑15例，枕叶8例。对照组，男47例，女35例，年龄51～75(69.02±6.06)岁；原发性高血压30例；出血部位：基底节40例，小脑9例，脑干9例，丘脑16例，枕叶8例。两组病人性别比例、年龄、疾病情况及出血部位等临床资料比较差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经过医学伦理委员会批准，且病人及家属签署知情同意书。

1.2 方法 两组病人出血量均>30 mL，并行微创血肿清除术。术前常规甘露醇脱水降压治疗，所有病人行全身麻醉及气管插管，根据CT检查结果确定脑内出血部位、出血区域大小及骨窗位置，并纵向切开皮肤后钻孔扩大成骨窗；先用穿刺针穿刺抽吸，然后用脑压板沿穿刺方向分离并清除血肿，放置引流管，手术结束。术后均给予常规止血、抗炎、脱水治疗措施。术后2 d后需要进行CT复查，若发现再出血超过10 mL，通过引流管注射尿激酶溶解血肿后引流。

1.3 观察指标 发病后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、7 d及14 d采集血样，无菌条件下空腹采集静脉血(4 mL)，4 ℃下3 000 r/min离心10 min后取上清，-20 ℃保存备用。采用生化法或酶联免疫吸附法(ELISA试剂盒，上海Bio-Swamp公司生产)检测血清VEGF、Hsp70水平。

2 结 果

2.1 两组脑出血量、术后动脉压及再出血情况比较 两组出血量、术后平均动脉压及再出血率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；手术治疗时间比较，有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组脑出血量、术后动脉压及再出血情况比较

2.2 两组发病后不同时间血清VEGF水平比较 随着发病时间延长，两组病人VEGF水平均呈现上升趋势；观察组病人血清VEGF水平高于对照组，发病后24 h、48 h、72 h VEGF水平分别为(150.14±13.88)ng/mL、(167.50±13.82)ng/mL、(188.08±13.52)ng/mL，与对照组[(122.83±11.22)ng/mL、(131.63±12.46)ng/mL、(144.51±7.91)ng/mL]比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组发病后不同时间血清VEGF水平比较 (±s) 单位：ng/mL

2.3 两组发病后不同时间血清Hsp70水平变化比较 两组病人Hsp70水平均先升高，到达峰值后再慢慢下降。观察组在24 h达峰值为(25.32±3.03)ng/mL，对照组在48 h达峰值为(26.67±2.41)ng/mL，在发病后24 h、48 h时两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组发病后不同时间血清Hsp70水平比较 (±s) 单位：ng/mL

2.4 血清VEGF、Hsp70水平与手术时间的相关性分析 Pearson相关性分析发现，发病后24 h、48 h、72 h血清VEGF水平与手术时间呈负相关(r=-0.790，P<0.001；r=-0.546、P=0.029；r=-0.547，P=0.028)；发病后24 h血清Hsp70水平与手术时间无明显相关(r=-0.447，P=0.083)，48 h血清Hsp70水平与手术时间呈正相关(r=0.559，P=0.024)。

3 讨 论

急性脑出血作为临床常见的疾病之一，由于其发病急、进展快，对预后有较大影响，严重威胁病人生命健康。目前，临床上对急性脑出血发病后手术时间有不同见解[3]，疗效也不尽相同。血清VEGF与Hsp70是评估急性脑出血治疗的重要指标，其水平变化对疾病的转归及预后具有重要参考价值[6，8]。因此，本研究根据不同手术时间对病人进行分组，分析其发病后不同时刻血清VEGF及Hsp70水平的动态变化，并探讨其与手术时间的相关性，为后续急性脑出血临床治疗提供一定的指导。

本研究结果显示，发病后随着时间的延长两组病人血清VEGF水平均呈现上升趋势；VEGF作为血管生长因子，可抑制出血部位细胞凋亡，促进血管新生参与神经元及血管的修复过程[8-9]。观察组病人血清VEGF水平发病后12 h高于对照组，尤其是发病后24 h、48 h、72 h VEGF水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，这一结果说明发病6 h内手术不仅能消除血块，减少血肿栓塞对脑组织的压迫和局部脑神经细胞的损伤，还能尽早促进机体应激性分泌VEGF，使其水平上调促进血管修复及新生，从而保护脑神经元。Hsp70一般在缺血区血管及神经胶质细胞中表达，在脑缺血或缺氧等损伤情况下表达增加，其通过抑制细胞色素Caspase-3活性，减轻缺血缺氧所引起的炎性反应，发挥脑保护作用[2，10]。两组病人血清Hsp70 水平均先升高后降低，说明由于急性脑出血初期脑细胞处于缺血缺氧状态，Hsp70水平应激性增加，但术后随着缺血、缺氧的改善，脑组织损伤缓解，Hsp70水平逐渐下降。其中，观察组病人血清Hsp70在24 h达峰值(25.32±3.03)ng/mL，对照组则在48 h达峰值(26.67±2.41)ng/mL，手术时间对Hsp70水平变化有一定的影响。与发病6～24 h手术比较，发病6 h内手术可相对快速促进Hsp70上调，尽早缓解缺血、缺氧损伤，发挥脑保护作用，使病人缩短康复时间。颅内再出血导致缺血缺氧加剧，此时Hsp70释放增加，同时VEGF应激性上调，严重影响预后。

本研究采用Pearson相关性分析评估发病后24 h、48 h及72 h血清VEGF、Hsp70水平与手术时间的相关性，结果显示，发病后24 h、48 h及72 h的血清VEGF水平与手术时间呈负相关，证实发病6 h内手术病人血清VEGF水平升高更明显；发病后24 h血清Hsp70水平与手术时间无明显相关，48 h血清Hsp70水平与手术时间呈正相关，说明越早手术血清Hsp70越早到达峰值，有助于脑神经细胞修复。

针对急性脑出血病人在6 h内行微创血肿清除术，不仅有利于降低血肿栓塞对脑组织的压迫和局部脑神经细胞的损伤，减少后期不可预测风险；还可促进机体应激性分泌VEGF和Hsp70，使其水平上调加快血管及脑组织修复，促进病人早期康复。