儿童成纤维细胞结缔组织痣一例报道并文献复习

韦若蕖，余 红，姚志荣

（上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，上海 200092）

成纤维细胞结缔组织痣（fibroblastic connectivetissue nevus,FCTN）较为罕见，是由de Feraudy 等[1]在2012 年提出的一种新的组织病理学实体，这扩大了结缔组织痣的病谱。迄今为止，全球仅报道了45 例FCTN 病例，国内尚无相关报道。在光学显微镜下，FCTN 细胞表现为纤维细胞样形态，浸润于真皮深部，累及皮下脂肪层，免疫组织化学（免疫组化）检测结果显示CD34 阳性，这导致其与部分疾病[特别是婴儿纤维错构瘤 （fibrous hamartoma of infancy,FHI）]间的鉴别诊断较困难。目前人们对FCTN 的发病机制尚不清楚，有待进一步研究探讨。本研究报道1 例FCTN 患者,分析其临床病理特征，并结合相关文献进行探讨，以期进一步提高医师对该软组织肿瘤的认识。

资料与方法

一、临床资料

患者为2 岁女童，出生时其右腿即出现不规则、多毛、生长缓慢的斑块，淡红色，质硬，当时并未予重视，后皮损逐渐扩大。患者为求进一步诊治，至我院皮肤科就诊。

二、方法

予患者行活体组织检查（活检）手术，手术标本用4%中性甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋后切片，厚度为4 μm，行苏木精-伊红（hematoxylineosin,HE）染色。免疫组化检测采用EnVision 二步法，具体操作步骤按试剂盒说明书进行，并设阴性及阳性对照。一抗CD34、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）、S100、Ki-67、NTRK、H3K27me3、myoD1 均购自长岛生物试剂有限公司。

结 果

一、临床表现

患儿右大腿病变呈鲜红色硬化斑块（见图1），边界清晰，形状不规则，并伴多毛特征；压痛阴性，表面无破溃。皮肤专科检查可见皮疹大小约2 cm×8 cm，呈多灶性，边界清晰，形状不规则，为鲜红色斑块，质硬，皮损表面毛发旺盛。

图1 右大腿鲜红硬化斑块

二、病理学检查

在光学显微镜下，病理组织表现为界限不清的梭形细胞增生，主要分布于真皮深部（见图2A）。病变由厚而扁平、排列整齐的细胞束组成；细胞核丰满，呈梭形，无明显核分裂象；细胞质呈轻度嗜酸性；未观察到细胞异型性或细胞多形性；纤维瘤组织束包围皮肤附件和浅表脂肪细胞，并沿纤维间隔延伸至皮下组织，纤维包围脂肪组织（见图2B）。

图2 病理组织图片（HE）

三、免疫组化检测

免疫组化检测结果示，肿瘤细胞CD34+（见图3A），SMA 呈局灶弱阳性（见图3B），S100（-），结蛋白（-），Ki-67（1%+），NTRK（弱+），H3K27me3（散在+），myoD1（-）。

图3 免疫组化染色图片（EnVision）

四、病理学诊断

最终，患者的病理学检查诊断结果为，右大腿真皮深层纤维脂肪组织增生，结合形态及免疫组化表型，FHI 不能除外，建议临床随诊。该例病理表现与我科既往所熟知的皮肤软组织肿瘤表现不符，参加上海市疑难病例讨论也未能有明确诊断。最后通过查阅文献确诊为FCTN。

五、随访结果

因疫情，患者肿物切除手术推迟，目前对其密切随访观察中，患者病情无明显变化。

六、文献复习

FCTN 因其具有临床异质性而难以诊断[2-3]，先天性FCTN 很少被报道[4]，至2021 年4 月国外共报道了45 例FCTN 病例，国内则尚未有相关病例报道[2-7]。该病最常见发生于儿童的躯干和头颈部，表现为无痛斑状或结节；组织病理表现为CD34 阳性的梭形细胞弥漫浸润真皮深部，可累及皮下脂肪。

1.一般特征：FCTN 患者的年龄差异性很大；病例最多的一次报道（25 例）显示，FCTN 患者的年龄范围为1 个月到58 岁 （中位数10 岁），其中大多数患者为儿童[5]；另一篇涵盖了14 例病例的报道显示，患者年龄为1～56 岁[6]。其他样本量较小的病例报道则包括了不同年龄段的FCTN 患者，1 例 为1 个月[4]，1 例为5 个月[3]，1 例为9 岁[6]，另有3 例分别为10 岁、24 岁和32 岁[7]，1 例为15 岁[2]。FCTN 在女性（n=25 例）中可能比在男性中（n=20 例）更好发[2-7]。FCTN 病变呈缓慢生长，呈无痛斑状或结节性皮肤病变，有20 例患者的病变出现在躯干，12 例出现在头颈部，9 例在四肢，还有4 例文献未描述。

2.组织病理学：所有病灶均表现为界限不清，为良性梭形细胞增生，大多位于真皮，但存在局部皮下脂肪组织受累。文献报道的45 个病灶中有29个表皮上有乳头状瘤样结构，网状真皮内有少量分散的脂肪细胞。FCTN 病变由扁平、排列整齐的厚细胞束组成，显示成纤维细胞或肌成纤维细胞的特征，细胞核丰满或拉长，呈纺锤形，未见核分裂象；细胞质不明显，呈淡嗜酸性，未观察到细胞异型性和细胞多形性；纤维小梁杂乱、不规则地分布于真皮网状层，有时相互交错，包围着皮肤附件和浅表脂肪细胞，并沿纤维间隔伸入皮下组织。在所有病例中，弹性组织染色均显示弹性纤维减少。45 例患者中有34 例的病灶被切除，切缘未见病变累及。28例患者获得随访数据，平均随访时间为5 年（1～10年），患者均未出现局部复发或远处转移现象。

总体而言，FCTN 患者具有发病年龄较轻，女性较男性多；组织病理表现为CD34 阳性的梭形细胞增生，主要累及真皮深部和皮下组织。

讨 论

结缔组织痣是指一大类皮肤错构瘤性病变，其特征是细胞外基质的一种成分，即胶原蛋白、弹性蛋白和糖胺聚糖的含量增加或减少[8]。多年来，文献报道了几种不同形式的结缔组织痣，学者试图对这些病变进行正确分类。最广泛使用的分类系统在1980 年被提出，其根据皮肤的主要成分和遗传模式以及其他器官的异常，将结缔组织痣分为3 类，分别为胶原增生、黏蛋白沉积和弹力纤维增生[9-11]。FCTN 是一种新发现的皮肤间充质良性软组织肿瘤，具有成纤维细胞或肌成纤维细胞的特性。2012 年，de Feraudy 等[1]首次将其归入结缔组织痣中胶原增生的一类。

一、FCTN 的临床及病理学特征

本研究报道的该例患者，其临床及病理学特征与文献报道的45 例FCTN 患者病理学特征相符。该病多见于儿童，最常见临床的表现为躯干、头部、颈部和四肢的孤立斑块状或结节性病变。但有最新文献报道称，孩童腿部也可观察到多个FCTN 病灶聚集的现象[4]。FCTN 病灶组织由纵横交错的梭形细胞组成，这些梭形细胞杂乱地排列在深网状真皮内并延伸到皮下；皮肤的附件结构正常，可出现梭形细胞包围脂肪组织的现象；表皮可出现乳头瘤样增生改变。FCTN 表现出明显的成纤维细胞或肌成纤维细胞特性，细胞有纺锤状核，核仁明显，细胞质呈弱嗜酸性；一般无细胞异型性或多形性，且不存在有丝分裂及其他恶性特征，皮肤附件不受累。实际上，FCTN 肿瘤细胞生长在毛囊和汗腺周围，可使汗腺导管表现出轻微扩张。免疫组化染色示，梭形细胞CD34 表达呈阳性，SMA 呈局灶弱阳性，结蛋白、S100、EMA 呈阴性[4，12]。

二、儿童FCTN 的鉴别诊断

软组织肿瘤在新生儿和婴儿中很少见，其中3/4 的病例为良性病变，如婴儿先天性血管瘤和FHI。在儿童患者中发现类似FCTN 的病变时，临床需与以下5 种疾病相鉴别。

1.斑块样CD34 阳性真皮纤维瘤：该病为一种罕见的先天性病变，更常见于女性。患者通常在出生时颈部或躯干部出现一个界限分明的萎缩斑块[13]。该病表现为成纤维细胞样的扁平细胞增生，且细胞CD34 表达为阳性。相较于FCTN，该病变组织中的梭形细胞主要局限于真皮上层，很少累及皮下组织，且梭形细胞排列表现出独特的方向性，即垂直于表皮细胞但与深层细胞相平行。然而，该病变组织的免疫组化特征与FCNT 有重叠[14]。

2.FHI：FHI 为一种良性间充质瘤。新近文献报道发现，该病患者存在EGFR 基因20 号外显子插入突变[15]。FHI 的临床特点及病理学表现类似于FCTN，但两者间也存在区别[16-17]。两者几乎均以孤立性病变出现，且好发于四肢和躯干。FHI 多发生在出生后2 年内；FCTN 则多见于儿童，但成人也可出现。两者均病因不明，主要是累及深层真皮和皮下组织。此外，FHI 梭形细胞的免疫组化检测结果也与FCTH 类似，SMA、CD34 均为阳性[18]。而两者主要区别在于，FHI 在镜下主要由以下3 种成分组成：①纵横交错的纤维组织，富含胶原；②似原始间叶细胞组成，细胞呈小巢或漩涡状排列，并富含黏液基质；③脂肪组织。这3 种成分混杂，比例不一，彼此间有明显界限，但纤维组织与原始间叶样小巢之间有互相过渡现象。而FCTN 则呈现出单一的纤维组织束排列，这些纤维组织束由梭形成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，弥漫分布于网状真皮和皮下纤维间隔，缺乏黏液样区和成熟脂肪组织。因FCTN 仅由纤维成分组成，故其可能是FHI 的单一变体。

3.隆突性皮肤纤维组织肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP）：临床上某些FCTN 患儿的表现与DFSP 非常相似。但在光学显微镜下，DFSP 表现为梭形细胞中有弥漫性不规则的脂肪浸润，呈花边样外观或与表皮平行；而在FCTN 中，肿瘤细胞沿着纤维小梁增生，并延伸到皮下，多为弥漫性浸润，也可为局灶性增生。此外，在DFSP 中还可观察到轻度的细胞异型性，肿瘤细胞具有深染的细胞核和少量的细胞质，而这种现象在FCTN 中不存在。支持DFSP 诊断的其他线索包括，梭形细胞浸润脂肪组织形成特征性的蜂窝状或蕾丝样（或称花边样）浸润图像和正常的表皮结构（即没有乳头状瘤样增生）。

4.先天性婴儿型纤维肉瘤（congenital-infantile fibrosarcoma，CIFS）：约1/3 的CIFS 患者生时就可发生皮疹出[17]，且这些快速生长的圆形肿块通常伴有皮色变化和溃疡形成。在光学显微镜下，可观察到梭形细胞形成的细胞束，排列成人字形，存在细胞异型性和核分裂象；免疫组化染色示CD34、SMA均为阴性。ETV6-NTRK3 融合转录本阳性是CIFS的特异性诊断标准。

5.横纹肌肉瘤：先天性横纹肌肉瘤很少见，仅占1%～2%[19]，其最初表现为面积较大、快速生长的非特异性肿瘤，免疫组化检测示myoD1、成肌蛋白、结蛋白为阳性，光学显微镜下可见小而圆形细胞增生。

三、治疗和预后

总之，儿童FCTN 较罕见,患儿的临床表现与DFSP 有部分重叠，而免疫组化检测结果与FHI 及斑块样CD34 阳性真皮纤维瘤相似，故在诊断FCTN 时，需要与病理特征相结合，多取材并仔细观察显微镜下的形态学特征，同时应用免疫组化检测等方法确定其相关组成成分。对于FCTN 患者常采取深切治疗，目前的随访数据未显示该病有复发迹象。本研究的患儿年龄尚小且皮损面积过大，故将采用分次切除的方式进行治疗。