超声引导下射频消融术在甲状腺结节治疗中的应用进展

赖丽梅，周建桥

（上海交通大学医学院附属瑞金医院超声诊断科，上海 200025）

随着人们对体检的重视以及高频超声检查的普遍应用，甲状腺结节（thyroid nodule,TN）的检出率迅速升高。采用高频超声检查进行TN 筛查，在人群中的TN 检出率为19%～68%[1]。自2001 年Dupuy 等[2]首次将超声引导下射频消融（radiofrequency ablation,RFA） 技术应用于甲状腺癌复发病灶的治疗并取得满意的疗效后，RFA 作为一种微创、疗效好且患者耐受良好的技术，被越来越多地应用于部分需要干预治疗的TN 患者。目前，RFA 技术在甲状腺疾病中应用范围主要包括良性TN 及甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）的治疗，和甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）术后颈部局部复发病灶的治疗。

2009 年，韩国甲状腺放射学会在其官网上首次提出了应用RFA 治疗TN 的建议。2016 年美国临床内分泌医师协会发布的《甲状腺结节诊断与治疗的临床实践指南》、2017 年韩国甲状腺放射学会及2020 年欧洲甲状腺协会等发布的多个指南均表明，支持采用RFA 治疗良性TN 的态度[3-5]。2017 年韩国甲状腺放射学会发布的指南[4]、中国医师协会发布的《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018 版）》、2019 年中国医师协会超声分会发布的《甲状腺微小乳头状癌热消融诊疗指征专家共识》等[6-8]均推荐，在严格把握适应证的前提下，对PTC 术后局部复发的患者和无法手术或拒绝手术的PTMC 患者进行RFA治疗。近年来，RFA 技术在TN 治疗中的应用已有颇多进展，以下笔者将就该方面进行综述。

RFA 治疗TN 的原理及方法

一、原理

RFA 技术是在影像系统的引导下将射频消融针插入病灶内部，利用200～1 200 kHz 的高频交流电在靶组织中产生热效应，灭活病灶细胞，从而达到治疗目的[9]。近几年，RFA在设备及技术方面均有新的发展，如射频消融针的口径不断减小，从而有利于快速和精确进针；双极射频消融针的发明，使得孕妇以及体内植入电子设备（如心脏起搏器等）的患者也有机会接受RFA 治疗[10]。

二、术式

目前，RFA 治疗TN 最常用的方法是超声引导下经甲状腺峡部进针路径的“移动式消融”和“固定式消融”。经甲状腺峡部进针的路径消融可避免损伤颈部三角区的重要组织结构（如食管、气管、颈部血管、喉返神经等），减少血肿的发生，也使患者吞咽时射频消融针位移最小，且有利于在实时超声图像上显示整根消融针。移动式消融可用于消融较大的结节，操作时，操作者把TN 细分为多个小的消融单元，依次有序移动射频消融针进行消融，以达到充分消融而又不损伤周围组织的效果。

对于PTMC 患者，由于病灶较小，临床上更常用的是固定式消融技术，即将消融针固定在结节的中心位置，从而形成椭圆形的消融区，以彻底杀灭肿瘤细胞。在技术方面，液体隔离技术在TN 的RFA 治疗中应用较广，即利用5%的葡萄糖、生理盐水或注射用水等液体将结节与相邻的重要结构（血管、神经、食管、气管等）分离，形成隔热层，从而起到保护相邻重要结构的作用。此外，在RFA 治疗过程中，优先消融动脉及病灶边缘的静脉，以避免血液流动形成“热沉效应”，既可保证充分消融，又可降低手术过程中的出血风险[10]。

超声引导下RFA 在良性TN 治疗中的应用

自2006 年Kim 等[11]首次将RFA 技术用于治疗良性TN，至今RFA 已成为治疗良性TN 的主要方法之一。当细针穿刺细胞学检查或粗针组织病理学检查显示TN 为良性，且患者无颈部放射治疗史，出于以下目的希望治疗结节但不耐受或拒绝外科手术时，经患者充分知情同意后，可对其采用RFA 治疗。

一、减少压迫及改善外观

超声检查提示为良性且无临床症状的大多数TN 患者，无需特殊治疗，但TN 体积较大时可能会影响外观，或出现颈部压迫症状（如吞咽困难、异物感、咳嗽、呼吸困难等不适），此时患者会产生治疗需求。国内外多项临床研究显示，RFA 治疗能有效减小TN 的体积，缓解其引起的局部压迫症状，并改善外观问题，且其并发症发生率低。Deandrea 等[12]对215 例接受RFA 治疗的良性TN 患者进行了长达5 年的随访研究，结果发现其TN 持续缩小，中位体积缩小率达67%，[体积缩小率=（初始体积-最终体积）/初始体积×100%]其中体积＜10 mL 结节的体积缩小率为81%，之后结节体积保持稳定，且患者均无严重并发症发生。轻度并发症包括1 例术中发生低血压；18 例出现皮肤水肿或皮肤、肌肉局部血肿；18 例出现局部疼痛；3 例出现轻度发热或咳嗽，后均自愈。一项多中心研究显示，345 例最大径为1.9～8.0 cm 的良性TN 患者行RFA 治疗后，5 年时TN 的平均体积缩小率达88.5%～100%，患者的总体并发症发生率为5.1%（除1 例发生甲状腺功能亢进的患者需药物治疗外，2 例出现声音改变和其他轻微并发症的患者症状均于7 d 内消失）[13]。杜军威等[14]对573 例良性TN 行RFA 治疗，术后1 年的结节体积缩小率达80%～90%，18 例患者的颈部疼痛在停止消融后可缓解，9 例患者的声音改变均于1 周到3 个月内恢复，3 例患者的颈部出血在压迫或采用止血药物治疗后均于1 周内吸收。我国一项多中心研究，纳入了649 例行RFA 治疗的良性TN 患者，结果发现其TN 平均体积缩小率为84.1%±13.5%，其中29 例患者出现声音改变，1 例发生结节破裂，13 例出现血肿，32 例出现咳嗽、轻度疼痛、轻度发烧等不良反应[15]。

二、改善甲状腺功能

引起甲状腺功能亢进症状的自主功能性甲状腺结节（autonomously functioning thyroid nodule，AFTN）的标准治疗方案是手术和放射性碘治疗。RFA 治疗可作为拒绝手术及放射性碘治疗或有手术及放射性碘禁忌证患者的替代治疗手段。2020 年，欧洲甲状腺协会[5]认为，AFTN 体积较小的年轻患者可考虑使用RFA 等热消融技术治疗。Sung 等[16]的多中心研究报道显示，RFA 治疗后的AFTN 平均体积缩小率为81.7%，且81.8%的患者甲状腺功能得到改善或达到正常，均未出现甲状腺功能减退；除少数患者出现不同程度的疼痛及颈部热感外，无患者发生声音改变、皮肤灼伤及重要结构损伤等并发症。Bernardi 等[17]报道，AFTN 患者接受单次RFA 治疗后1 年，其结节的平均体积缩小率为75%，约50%的患者甲状腺功能达到正常，1 例患者出现术后颈部疼痛，1 例出现声音改变，此外无其他并发症发生。

总之，RFA 治疗能较安全且明显地减小良性TN 的体积，显著改善压迫症状，达到较好的美观效果；并能使部分体积较小的AFTN 转变成低功能或无功能TN，达到减药甚至撤药的效果。

超声引导下的RFA 技术在PTC 中的应用

美国国家癌症研究所数据库（1975 年至2015 年）[18]的数据显示，甲状腺癌中约89.8%的病理类型为PTC。Li 等[19]比较了五大洲24 个国家的长期死亡率数据，发现尽管甲状腺癌近年来发病率增加，但大多数国家的甲状腺癌死亡率下降，表明多数PTC 生物学呈惰性特征。PTMC 是指最大径≤1 cm 的PTC。2003 年Ito 等[20]报道了PTMC 患者采取不手术的积极监测（active surveillance,AS）策略的可行性。自此，学界逐步接受了对临床上无明显局部浸润或转移、无侵袭性细胞学证据的低危型PTMC 患者进行AS 的管理策略[1]。PTC的常规治疗方法是外科手术，除AS 和外科手术之外，关于采用RFA 治疗PTC 的报道近年来增多。多数关于RFA 治疗低危型PTC 的研究，都显示出了较好的疗效。

一、低危型PTMC

多项研究表明，对无颈部放射治疗史、甲状腺癌家族史且拒绝或不耐受手术的单灶低危型PTMC（TNM 肿瘤分期为T1aN0M0） 患者，RFA 治疗是除手术及AS 外的另一种安全、有效的替代方案。Lim 等[21]采用RFA 治疗152 例低危型PTMC 患者，平均随访时间为39 个月，发现其病灶完全消失率达91.4%；病灶未完全消失的13 例患者，在整个随访期间都未出现消融灶的再生、局部复发和转移。Yan 等[22]报道，采用RFA 治疗414 例单灶低危型PTMC 患者，随访24～69 个月，病灶平均体积缩小率为98.81%，完全消失率为88.41%，且未发生严重并发症。Cho 等[23]对84 例接受RFA 治疗的低危型PTMC 患者进行了5 年以上的随访，术后2 年、5 年的肿瘤完全消失率达98.8%和100%，且随访期内患者均无局部肿瘤进展、淋巴结转移或远处转移，仅1 例患者术后出现声音改变，无其他严重并发症或延迟并发症。

二、低危型PTC

对肿瘤最大径＞1 cm 且≤2 cm、无淋巴结转移及远处转移的低危型单灶PTC（TNM 肿瘤分期为T1bN0M0）的RFA 治疗，少有文献报道，但也有部分临床研究证明了RFA 治疗低危型PTC 的可行性。Xiao 等[24]用RFA 治疗66 例低危型单灶PTC 患者，随访12～48 个月，38 例患者的病灶完全消失；对未消失的26 个病灶行粗针穿刺活检，发现2 例肿瘤细胞残留，3 例患者复发，后再予RFA 治疗；所有患者均未出现肿瘤远处转移。Xiao 等[25]还将RFA 治疗低危型单灶PTC 的结果与外科手术对比，发现两者间的局部肿瘤进展及并发症发生率差异均无统计学意义，但RFA 组的平均手术时间更短、费用较低。Cao 等[26]的一项包括12 家医院的多中心研究成果显示，172 例T1bN0M0分期的PTC 患者接受热消融治疗（RFA 和微波消融）后6～48 个月，其最大消融区直径和病灶体积均明显小于消融前，研究结束时，106 例（61.6%）患者的肿瘤完全消失。

三、争议

虽然采用RFA 治疗PTC 已获得了良好的疗效，但也仍存在一些争议。首先，对于PTC 消融的安全边界，目前未有明确的界定。一般认为，当实时超声检查显示病灶完全被组织加热气化的强回声覆盖时即可停止消融[27]，超声造影检查显示消融灶内无增强且边界光滑、清晰即认为消融成功[28]，但RFA 治疗由于无法获得整体病理组织，故无法精确判断是否存在残余癌细胞。其次，有研究显示，不充分的RFA 治疗会促进残留肝癌细胞的增殖和转移[29]，但关于不充分的RFA治疗是否会加速残留甲状腺癌细胞增殖和转移的动物实验及临床试验目前尚匮乏。最后，国内外均有关于RFA 治疗后PTC 肿瘤残留或复发而再手术的案例[30-31]，提示RFA 尚不能作为可手术PTC 患者的常规治疗方式。但总体而言，在严格掌握适应证的前提下，PTC 消融失败的案例是极少数。因而，正如一些指南提出，包括RFA 在内的热消融可作为不能手术或拒绝进行外科手术的PTC 患者的替代治疗方式[6-8]。

在我国，患者一旦被诊断为PTMC，其中大多数患者都可能会感到焦虑并迫切希望消除肿瘤，极少数患者会接受AS。RFA 可以作为拒绝AS 和外科手术但希望消除肿瘤患者的替代性治疗方案。未来还需要进行更多的临床研究，以比较三者之间的疗效、安全性及成本等，来帮助医师及患者选择最优的治疗方案。

超声引导下RFA 在PTC 颈部局部复发病灶中的应用

PTC 患者在接受规范甲状腺手术和颈部淋巴结清扫术后，甲状腺手术区或颈部淋巴结出现局部复发性病灶，但患者拒绝再次手术或放射性碘治疗（或放射性碘治疗无效）时，RFA 可作为一项替代治疗方案。临床研究证明，RFA 治疗可有效缩小PTC 复发灶的体积，并明显降低血清甲状腺球蛋白水平。Lim 等[32]报道，用RFA 治疗61 例PTC 术后局部复发的患者，随访6～48 个月，其病灶体积缩小率达95.1%，82.0%的病灶可完全消失，患者的血清甲状腺球蛋白显著降低。Choi 等[33]对比了采用RFA 与手术治疗PTC 术后局部复发的疗效，发现两者间的血清甲状腺球蛋白下降水平及3 年、6 年无复发生存率差异无统计学意义，但RFA 治疗的总并发症发生率（10.2%）低于重复手术（41.6%）。Chung 等[34]报道了29 例患者共46 个PTC 术后局部复发病灶行RFA 治疗后随访60～114 个月的结果，发现病灶的平均体积缩小率达99.5%，完全消失率为91.3%，血清甲状腺球蛋白水平显著降低，其中8 例患者术后再次复发，2 例发生肿瘤远处转移，所有患者均未出现延迟并发症。

超声引导下RFA 在甲状腺其他肿瘤中的应用

RFA 对于甲状腺其他肿瘤的治疗主要是姑息性的，且相关文献报道较少。

1.甲状腺滤泡状癌：Ha 等[35]报道采用RFA 治疗10 例最大径＜2 cm 的甲状腺滤泡状癌，随访60～76 个月，体积缩小率为97%～100%，8 例病灶完全消失，且未出现复发，6 例患者术中出现颈部疼痛，无其他并发症发生，故认为对于手术风险高或拒绝手术、病灶最大径＜2 cm 的甲状腺滤泡状癌患者，RFA 是安全、有效的治疗方法。Dobrinja 等[36]对6 例甲状腺滤泡状癌（Bethesda Ⅲ、Ⅳ类） 患者实施RFA 治疗后，其中2 例患者的肿块再生长，行手术切除后经病理检查诊断为微浸润性滤泡状癌和恶性行为不确定的滤泡状肿瘤，故不建议使用RFA 治疗Bethesda 分类为Ⅲ、Ⅳ类的甲状腺滤泡状肿瘤。

2.甲状腺髓样癌：Biamonte 等[37]于2019 年报道了1 例接受RFA 治疗的甲状腺髓样癌患者，其病灶直径约为13 mm，随访12 个月后，其病灶明显缩小、纤维化，且血清降钙素水平明显降低，未发现颈部淋巴结转移。

3.甲状腺未分化癌：Miyabayashi 等[38]应用RFA 联合食管支架植入术，成功改善了1 例甲状腺未分化癌患者的吞咽困难症状。Jeong 等[39]比较了采用RFA 治疗PTC 与未分化癌的疗效，发现PTC（直径为0.5～8.0 cm）患者均取得了较好的疗效，而RFA 对未分化癌患者的病灶体积减小或症状改善无效。

RFA 治疗的并发症

RFA 治疗后严重并发症定义为可能致残或威胁患者生命的并发症。RFA 治疗后主要并发症包括短暂或永久性的声音改变、结节破裂、甲状腺功能减退、神经损伤等；次要并发症包括血肿、呕吐、皮肤灼伤或需药物缓解的剧痛。RFA 治疗后不良反应则定义为不需要治疗的不良后果，包括轻度、短暂的术后疼痛及热感、颈部肿胀等不适。患者大多对RFA 治疗耐受良好，基本无严重并发症发生，报道的RFA 治疗后并发症大多为主要并发症、次要并发症或不良反应。荟萃分析显示，RFA 治疗TN 的总体并发症发生率为1.42%～3.34%，其中主要并发症发生率为0.89%～1.81%，恶性TN 患者行RFA 治疗后的主要并发症发生率高于良性TN 患者[40]。设备的改善以及操作者的技术对控制术后并发症的发生至关重要[9]，更小巧的消融射频针的活动尖端或液体隔离技术有助于防止神经、气管及食管损伤等并发症[10]。

RFA 技术与其他热消融技术的对比

热消融的原理是将局部温度升高到60 ℃以上，使蛋白质迅速变性，产生不可逆的细胞损伤，导致肿瘤细胞发生凝固性坏死。常用的热消融技术包括RFA、激光消融（laser ablation,LA）、微波消融（microwave ablation,MWA）等。MWA的原理与RFA 类似，是经微波天线将频率为300 MHz～300 GHz的电磁波传入靶组织，使极性分子（例如H2O）在微波电磁场内运动产热。LA 是通过光导纤维将激光传递到靶组织，释放能量而加热局部组织[9]。RFA、LA、MWA 在TN 的微创治疗中较常用，具有相似的疗效和安全性，但在使病灶体积缩小方面，RFA 似乎更具优势。2 项关于良性TN 采用热消融治疗的荟萃分析均显示，RFA 可获得比LA 更高的体积缩小率（RFA 为92.2%、87%；LA 为43.3%、44%），且RFA 的整体并发症发生率较低（RFA 为1.3%，LA 为1.8%）[41-42]。Bernardi 等[43]的一项随访5 年的多中心研究发现，RFA 治疗获得的TN 体积缩小率高于LA，两者的TN 再生长率分别为20%和38%，接受LA 治疗患者需要再次治疗的风险高于RFA。Hu 等[44]对比了RFA 与MWA 治疗良性TN 患者的效果，在6 个月和12 个月的随访中，RFA 组的TN 体积缩小率高于MWA。一项对比RFA、MWA、LA 在治疗PTMC 效果及并发症方面的荟萃分析显示，RFA、MWA、LA 治疗后病灶的平均体积缩小率分别为99.3%、95.3%、88.6%，总体并发症发生率分别为1.7%、6.0%、0.92%；LA 在减少PTMC 体积方面稍弱[45]。

总 结

综上所述，RFA 在治疗非功能性和功能性良性TN、PTMC 及PTC 术后颈部局部复发病灶中均有较好的疗效和安全性，可作为不能或不愿接受手术及其他治疗患者的一种替代治疗方案。采用RFA 治疗T1bN0M0分期的PTC 及除PTC 外其他甲状腺恶性肿瘤，目前相关报道不仅较少，而且相关报道的随访时间均较短,因此其疗效、安全性及长期预后尚不清楚,仍需进行更多研究加以验证。