奥拉帕利靶向治疗卵巢癌含铂二线化疗失败的疗效

王翠红，范宇飞

（北京燕化医院肿瘤科，北京 102500）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）因临床症状隐匿及筛查手段有限以至于早期不易被发现，70%以上患者确诊时已为晚期，治疗后70%多在1～2 年内复发，5 年生存率为30%～40%[1]。2015 年我国癌症统计报告显示[2]，卵巢癌发病率高达52.1%，病死率居女性生殖道恶性肿瘤的首位。临床上卵巢癌复发后铂类耐药患者采用脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康等单药化疗，铂类敏感患者则选用铂+紫杉醇等药物联合化疗，尽量延长无铂治疗期，继而再采用含铂化疗方案[3]，但患者总生存期仍无显著变化，未取得有效的临床疗效。奥拉帕利（Olaparib）是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂，可阻断DNA 碱基切除修复，并在同源重组修复缺陷的肿瘤中产生阻断效应，目前在乳腺治疗中已获认可[4]，2014 年分别被欧洲和美国用于化疗后BRCA 突变铂类敏感和晚期复发的卵巢癌的治疗[5，6]。2018 年，我国国家药监局也已批准奥拉帕利片剂在国内上市，并用于铂类敏感复发性卵巢癌的维持治疗。本研究选取2018 年10 月1 日～2019 年12 月31 日我院收治的44 例含铂二线化疗失败的卵巢癌患者临床资料，探讨卵巢癌二线化疗失败后应用奥拉帕利靶向治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年10 月1 日～2019 年12月31 日北京燕化医院收治的含铂二线化疗间隔6个月以上进展的卵巢癌患者44 例，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组22 例。纳入标准：①病理学确诊为卵巢癌，临床分期明确；②预期生存时间＞3 个月，PS 评分0～2 分，血尿常规、肝肾功能、心电图未见明显异常；③经二线治疗失败后影像学或CA125 显示疾病进展。排除标准：①严重心肺肝肾功能不全者；②精神障碍者；③依从性较差者。两组年龄、病理类型、临床分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[n（%）]

1.2 方法 对照组予4 周期化疗，方案根据前期治疗选择紫杉醇（辰欣药业股份公司，国药准字H20 057404；135～175 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、紫杉醇（白蛋白结合型）（石药集团欧意药业，国药准字H20 183044；260 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、依托泊苷（江苏恒瑞医药，国药准字H3 205583；80 mg/m2，d1～d3，Ⅳ，q3w）、多柔比星脂质体（石药集团欧意药业，国药准字H20 113320；30 mg/m2，d1，Ⅳ，q4w）±铂类[顺铂（齐鲁制药，国药准字H20 023461；75 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）；卡铂（齐鲁制药，国药准字H20 020180；AUC=5，d1，Ⅳ，q3w）]，每2、4 周期评估疗效。观察组予奥拉帕利（德国Abbvie Deutschland GmbH&Co.KG，批准文号H20180049）300 mg/次，2 次/d，口服，若出现Ⅲ度以上不良反应，将奥拉帕利从300 mg/次，2 次/d 减到150 mg/次，2 次/d，3 个月后复查。治疗后观察组每周查血常规1 次、每2 周查肝肾功能1 次；对照组每周查血常规2 次、肝肾功能1 次直至化疗后第14 天。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效、治疗前后CA125水平及不良反应发生情况。

1.3.1 疗效评价标准 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[7]，将疗效分为完全缓解：所有目标病灶消失；部分缓解：基线病灶长径总和缩小≥30%；稳定：基线病灶长径总和有缩小但未达到部分缓解或有增加但未达进展；进展：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.3.2 CA125 水平 使用迈瑞试剂盒配套试剂检测，采用化学发光免疫法检测患者CA125 水平，正常范围为0～35 U/ml。

1.3.3 不良反应 以美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0（NCI-CTC3.0）分级0～Ⅳ度进行评价，主要包括骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症、贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐）和神经毒性。

1.4 统计学方法 数据均采用SPSS 17.0 统计学软件进行分析，正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组糖类抗原CA125 比较 治疗前，两组CA125比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后CA125 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后CA125 比较（，U/ml）

表3 两组治疗前后CA125 比较（，U/ml）

2.3 两组不良反应比较两组骨髓抑制、乏力、胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组周围神经病变发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

NCCN 指南推荐以铂为基础的化疗方案作为卵巢癌初次化疗的首选方案[8]，治疗模式常常是术后化疗，停药复查，复发后再治疗，更短间期再次复发，再次治疗，直至生命终结，治疗过程中铂类药物成为多次备选药，但其容易导致耐药后疾病进展，也会出现患者无法耐受铂类蓄积，进而出现骨髓抑制、消化道反应、肾功损害等毒副反应而终止治疗。而PARP抑制剂有望打破卵巢癌近20 年内5 年总生存期无显著改善的局面，即在一线或复发治疗缓解后或者二线化疗再进展后加PARP 抑制剂维持治疗，以推迟疾病复发和缓解疾病进展时间，进而延长晚期卵巢癌患者的生存时间[9，10]。

人体内DNA 损伤有两种主要修复过程，一种是PARP 参与的DNA 单链断裂后的损伤修复，另一种是BRCA1/2 参与的同源重组修复，其中一种是修复障碍，而另一种是可代偿。若两者同时障碍，则可能促进细胞的凋亡，这即是PARP 抑制剂的作用机理-合成致死效应[11，12]。研究表明[13，14]，铂敏感复发卵巢癌患者应用奥拉帕利维持治疗可长期临床获益。奥拉帕利通过作用于基因组不稳定和突变的肿瘤，使得肿瘤细胞选择性凋亡，同时能增强免疫治疗前的突变负荷[15]。卵巢癌的复发临床上可表现为CA125升高、体检发现肿块、影像学检查发现肿块、出现胸腔或腹腔积液、出现不明原因的肠梗阻等症状，其中CA125 是最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性卵巢癌的首选肿瘤标志物。CA125 的阳性率与肿瘤分期、组织学类型有关，晚期、浆液性癌患者的阳性率约84.10%、92.40%，在绝经后人群CA125 诊断卵巢癌的敏感度和特异度可达90.7%、89.8%[16]。本研究结果显示，观察组总有效率为54.55%，高于对照组的22.73%，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗后CA125 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这与奥拉帕利的靶向抑制和捕获DNA损伤修复酶PARP，导致肿瘤细胞死亡相关。此外，本研究中两组骨髓抑制、乏力、胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组周围神经病变发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），虽然两组骨髓抑制、乏力、胃肠道反应发生率无明显差异，但观察组总体数据低于对照组，且周围神经病变不良反应发生率更低，与Pujade-Lauraine E 等[17]研究结果类似，其研究中1～2 级不良事件发生率为62%，≥3 级不良反应事件为36%，再次提示奥拉帕利靶向治疗的患者耐受较好，不良反应较少。

综上所述，针对卵巢癌含铂二线化疗复发的患者，奥拉帕利相比常规化疗在近期疗效及安全性方面均有优势，可降低患者CA125 水平及不良反应发生几率，对控制卵巢癌的进展具有良好效果。