当归拈痛汤加减治疗湿热阻络型痛风性肾病的Meta 分析

周熙谋，顾 霜，何伟明

（南京中医药大学附属医院肾内科，江苏 南京 210029）

痛风性肾病（gouty nephropathy）也称尿酸性肾病，是由于尿酸生成过多和（或）排泄减少，尿酸盐结晶沉积于肾组织导致的一种肾损害疾病。随着生活水平的提高和饮食结构的变化，高尿酸血症成为了糖尿病之后第二大代谢性疾病[1]，是心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病等多种疾病进展的独立危险因素[2]。痛风性肾病作为高尿酸血症导致的肾脏损伤，其发病人数也在不断上升[3]。疾病初期常表现为血尿酸升高、夜尿多、蛋白尿、水肿、肌酐正常或轻度升高等，如果病情控制不佳，则可进展为终末期肾脏病。西医通过降尿酸以减轻肾脏损伤，主要包括促尿酸排泄、抑制尿酸生成，但目前国内指南推荐的三种一线降尿酸药物均有其局限性，对于合并严重肝肾功能不全、心脑血管疾病的患者尤为慎重[4]，且停药后症状易反复。湿热阻络型痛风性肾病是临床最为多见的一种中医分型，多见于肥胖、嗜食辛辣炙煿、情志不畅或久感寒湿之人。近年来有研究表明[5，6]，当归拈痛汤治疗湿热阻络型痛风性肾病疗效确切，在降尿酸的同时能够有效改善肾功能，但当前研究多为单中心、小样本研究，研究设计存在差异，故本研究通过循证医学方法，对当归拈痛汤治疗湿热阻络型痛风性肾病的有效性和安全性行系统评价，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型：随机对照试验，无论是否实施盲法；②研究对象：临床诊断为湿热阻络型痛风性肾病患者；③干预措施：对照组常规降尿酸治疗，或联用消炎镇痛药；治疗组在对照组的基础上加用当归拈痛汤；④结局指标：有效率、尿酸水平、肌酐水平、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、血β2-MG、不良事件发生情况。排除标准：①非中英文文献；②重复发表的文献；③原始研究数据不完整，并且联系作者后仍无法获取；④试验组除了药物干预以外的措施（灌肠、针灸、康复、护理等）；⑤研究中使用其他中药自拟方、或中药制剂。

1.2 文献检索 检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、SinoMed、万方数据库、维普中文数据库等中英文数据库，检索时间为各数据库建库至2020年7 月10 日，检索采取主题词与自由词相结合的方式。中文检索词包括痛风性肾病、痛风肾、尿酸性肾病、湿热阻络、湿热内蕴、当归拈痛汤等；英文检索词包 括：Uric acid nephropathy、gouty nephropathy、damp-heat obstruction、Danggui niantong Decoction、Danggui niantong tang 等。

1.3 文献提取与质量评价 由2 位研究员根据预先制定的纳入与排除标准，阅读标题和摘要初筛文献，必要时阅读全文，剔除不符合纳入标准的文献，对符合标准的文献提取数据，并交叉核对，有分歧时请第3 位研究员最终裁决。提取数据主要包括：作者、发表时间、年龄、干预措施、结局指标、偏倚风险等。对纳入文献质量评价采用Cochrane 风险评估工具[6]要求完成。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。计数资料采用RR为效应指标，计量资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。异质性检验采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。当P＞0.1 或I2＜50%时表示各研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型；当P＜0.1 或I2＞50%时，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型，对于存在明显异质性的研究性亚组分析。对潜在的发表采用偏倚行漏斗图、Egger’s 检验、begg’s 检验进行评估。I2＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索 初检共检索到文献18 篇，去重后剩余7 篇，阅读标题、摘要、全文后，最终纳入6 篇[5-10]，全部为中文文献。检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价 共纳入6 项研究，479 例患者，其中试验组243 例，对照组236例。纳入的6 项研究[5-10]均报道了有效性、治疗前后UA 水平、肌酐水平、24h 尿蛋白定量；4 项研究[6，8-10]报道了血β2-MG、BUN 变化情况；3 项研究[6，8，10]提及不良事件的发生。纳入研究基本特征见表1。根据Cochrane 风险偏倚评估工具进行质量评价，6 项研究[5-10]提到随机方法；1 项研究[7]提及采取了单盲法；纳入研究均无病例退出、脱落，数据较为完整；所有研究均未提及分配隐藏、选择性报告和其他偏倚情况。整体研究质量不高。风险偏倚情况见图2。

图2 风险偏倚情况

表1 纳入研究基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 有效率 6 项研究[5-10]均报告了有效率，共涉及479 例患者。各研究间异质性低（P=0.82，I2=0），采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果表明，试验组治疗湿热阻络型痛风性肾病的有效率高于对照组[RR=1.24，95%CI（1.14，1.34），P＜0.00001]，见图3。

图3 两组治疗有效率Meta 分析

2.3.2 治疗后尿酸水平 共6 项研究，479 例患者[5-10]。异质性较大（P＜0.00001，I2=82%），采用随机效应模型结果表明，治疗后试验组尿酸水平低于对照组，差异具有统计学意义[MD=-49.75，95%CI（-59.63，-39.88），P＜0.0001]，见图4。

图4 两组治疗后尿酸水平Meta 分析

2.3.3 治疗后肌酐水平 共6 项研究，479 例患者[5-10]。因研究间单位不一致，采用标准均数差（SMD）为效应指标。异质性较大（P＜0.00001，I2=88%），采用随机效应模型结果表明，治疗后试验组肌酐水平低于对照组，差异具有统计学意义[SMD=-1.73，95%CI（-2.36，-1.10），P＜0.00001]，见图5。

图5 两组治疗后肌酐水平Meta 分析

2.3.4 治疗后24h 尿蛋白水平 共纳入6 项研究，479例患者[5-10]。异质性较大（P＜0.00001，I2=94%），采用随机效应模型结果表明，治疗后试验组24h 尿蛋白水平低于对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.52，95%CI（-0.70，-0.35），P＜0.00001]，见图6。

图6 两组治疗后24 h 尿蛋白水平Meta 分析

2.3.5 治疗后血BUN 水平 纳入4 项研究，339 例患者[6，8-10]。因研究间单位不一致，采用标准均数差（SMD）为效应指标。异质性较大（P＜0.00001，I2=91%），采用随机效应模型结果表明，治疗后试验组血BUN 低于对照组，差异具有统计学意义[SMD=-1.21，95%CI（-2.00，-0.42），P=0.003]，见图7。

图7 两组治疗后血BUN 水平Meta 分析

2.3.6 治疗后血β2-MG 水平 纳入4 项研究，339 例患者[6，8-10]。因研究间单位不一致，采用标准均数差（SMD）为效应指标。异质性较大（P=0.0009，I2=82%），随机效应模型结果表明，治疗后试验组血BUN 低于对照组，差异具有统计学意义[SMD=-1.64，95%CI（-2.24，-1.04），P＜0.00001]，见图8。

图8 两组治疗后血β2-MG 水平Meta 分析

2.3.7 不良事件 共有3 项研究[6，8，10]报道了不良事件的发生，其中试验组中3 例患者发生了不良事件（2例呕吐，1 例皮疹），在对照组中为9 例（4 例呕吐，5例皮疹）。（P=0.17，I2=44%）固定效应模型结果表明，两组间不良事件发生情况比较，差异无统计学意义[RR=0.39，95%CI（0.12，1.20），P=0.10]，见图9。

图9 两组不良事件发生情况Meta 分析

2.4 敏感性分析 对两组有效率作敏感性分析，无论是将纳入研究逐个剔除后，与未剔除前的结果进行比较，或是更改效应模型，结果均与原结论无明显差异，提示本研究具有良好的稳定性。

2.5 发表偏倚 对纳入研究的有效率行漏斗图分析，漏斗图表明可能存在潜在的发表偏倚。Begg’s 检验Pr＞|z|为0.133，Egger’s 检验P=0.013，提示存在一定的发表偏倚，但也可能与纳入的多为低质量小样本研究相关，见图10。

图10 有效率漏斗图

3 讨论

血尿酸升高是导致多种肾脏疾病进展的独立危险因素。研究表明[11]，血尿酸在7.0～8.9 mg/dl 范围内可使发生CKD 的风险增加1 倍，血尿酸≥9.0 mg/dl时风险增加了3 倍，而在高血压患者中血尿酸≥7.5 mg/dl 时CKD 患病风险是健康人群的7.11 倍[12]。另有研究发现高尿酸与肾脏替代治疗事件和全因死亡率的风险较高相关[13]。

痛风性肾病中医并无相应病名，根据其临床表现可将其归为“痹证”“白虎历节”“腰痛”“尿浊”等范畴[14]。病机多为先天禀赋不足，后天嗜食辛辣炙煿、肥甘厚腻之品，或情志不畅，或外感寒湿，日久郁而化热，阻滞经络，气血运行不畅，导致肾失封藏、脾失健运，湿热下注，而至本病。常可分为湿热阻络型、痰浊内阻型、瘀血阻滞型、脾肾气虚型、气阴两虚型、脾肾气虚型等。其中湿热阻络型是临床最常见的类型，治宜清热祛湿，通络止痛，代表方为当归拈痛汤。当归拈痛汤出自《医学启源》：“治湿热为病，肢节烦痛，肩背沉重，胸膈不利，遍身酸疼，下注于胫，肿痛不可忍”。方中羌活祛风湿，止痹痛；茵陈清热湿，利关节；猪苓、泽泻利水渗湿；黄芩、苦参清热燥湿；防风、升麻、葛根解表疏风；白术、苍术健脾燥湿，助运化；人参、当归益气养血，扶正祛邪；知母清热润燥，辛散不伤阴；甘草调和药性，而益脾胃。临床上广泛用于治疗痛风性关节炎、类风湿关节炎、过敏性紫癜性肾病、系统性红斑狼疮、痤疮、带状疱疹等病见湿热内蕴证均可用之[15]，被誉为湿热肿痛之圣方。

尿酸通过激活RAAS 系统，肾小球旁结构环氧合酶-2/肾素表达增加和致密黄斑一氧化氮合酶降低，使肾血管收缩，肾小球滤过率降低，导致肾功能的减退[16]。β2-MG 是一种小分子量单链多肽低分子蛋白质，能够自由通过肾小球，大部分在肾小管近端重吸收，若血β2-MG 升高，表明肾小球滤过功能下降，是肾脏损伤的敏感指标[17]。持续增多的蛋白尿也是肾脏损伤的标志，蛋白尿会导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化，加重肾脏疾病的进展[18]。本系统评价结果表明，对于湿热阻络型痛风性肾病患者，当归拈痛汤联合降尿酸治疗，总有效率高于单纯降尿酸治疗。此外，还能够降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等肾脏损伤指标，表明其能有效改善肾脏滤过功能，延缓肾功能进展。

本研究存在的局限性：①纳入研究数量少，均为单中心、小样本量的研究，未来还需要更多大型大样本临床研究进行证实；②各研究干预措施、干预时间不完全相同，会影响结果的可比性；③5 项研究提到采用随机数字表法，只有1 项研究提及盲法，所有研究均未提及分配隐藏、选择性报告和其他偏倚情况，文献整体质量低，偏倚风险高；④有效率的发表偏倚结果表明存在一定的偏倚，应谨慎对待研究结果；⑤研究疗程长短不一，随访时间短，对于患者长期影响还不得而知。

综上所述，在单纯降尿酸治疗并不能改善痛风性肾病患者肾功能的背景下，加入当归拈痛汤的参与有效率优于单纯降尿酸治疗，并且能够有效降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等肾功能指标，不良事件发生率未见明显差异。但是由于纳入研究质量低、数量少以及上述提到的局限性，结果需谨慎对待，未来还需要更多设计严谨的多中心、大样本量RCT 研究进行验证，同时也需要更深入基础研究对其可能存在的机制进行进一步阐明。